重癥監護病房患者的繼發性肝損傷

劉 欣(綜述)，肖廣輝(審校)

(天津醫科大學總醫院保健醫療部，天津 300052)

肝臟是人體的重要臟器，在蛋白合成，藥物、毒物代謝及免疫調節方面有著重要作用。由于缺乏特異性的實驗室檢查方法，重癥患者肝功能損傷仍然無明確的診斷標準，不同診斷標準存在著一定的差異，使得臨床醫師在依據肝臟生化檢查結果診斷肝損傷時更加困難。國際標準化比值(international normalized ratio，INR)及膽紅素為肝臟合成代謝功能異常的指標。肝毒性物質包括可以導致肝損傷的藥物和其他非感染性物質[1]。該文對重癥監護病房(intensive care unit，ICU)相關肝損傷和肝功能異常的檢查指標、原因、機制及臨床表現進行綜述，其中ICU相關肝損傷和肝功能異常的患者均為既往無肝病者，不包括慢性肝病、代謝性肝病、血管性肝病、自身免疫性肝病、妊娠相關性肝病或肝切除術后。

1 急性肝損傷

雖然目前肝損傷尚缺乏統一的診斷標準，但常規的生化檢查通常作為其評價的指標，包括丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate amino-transferase,AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及γ-谷氨酰氨基轉移酶，其中ALT、AST常作為肝細胞損傷的標志，ALP、γ-谷氨酰氨基轉移酶則常作為膽汁淤積的標志。有報道稱，在ICU中有61%的患者存在上述指標的異常[2]。

1.1肝細胞損傷 肝細胞損傷包括可逆性損傷及細胞壞死，其特點為肝細胞內酶(氨基轉移酶)的升高，包括ALT及AST，兩者均在肝竇狀細胞內被清除，血漿中的AST及AST水平反映了肝細胞轉化和代謝的功能。肝損傷時，肝細胞的通透性增加，ALT及AST由胞質內釋放到血漿中，兩者升高的水平取決于肝細胞受損的程度及兩者的半衰期(ALT的半衰期為50 h，AST的半衰期為17 h)[3]。一般過程為肝細胞受損時，兩者迅速升高，但下降時緩慢。在ICU患者中，常見的致肝細胞損傷的原因為低氧、肝淤血、感染性休克以及藥物相關性肝損傷。

氨基轉移酶的急性升高在重癥患者中的意義還不明確。AST不僅在肝細胞損傷時升高，在其他一些組織受損時也有升高，例如骨骼肌、心、肺、腦、腎、胰腺等，特別是在重癥患者中，常常存在多臟器的損傷或灌注不足。相比之下，ALT則相對只在肝細胞內存在，ALT正常時基本可以排除原發性肝損傷的可能，但只有酒精性肝損傷例外，其不伴有ALT的升高，甚至有可能降低，原因是酒精性肝損傷時，會造成吡哆醛-5′-磷酸酶的缺乏，而吡哆醛-5′-磷酸酶是ALT合成的必需酶。

1.2膽汁淤積 膽汁淤積的定義為由于膽汁合成、分泌、排出過程中出現異常，所致腸道內膽汁的減少或缺失。血漿中的膽汁酸、結合膽紅素以及ALP、γ-谷氨酰氨基轉移酶均為反映膽汁淤積的指標。其中ALP是一個非常敏感的指標，其存在于肝細胞及膽管細胞中，通常在肝內或肝外膽管梗阻時升高，這是由于梗阻時膽汁酸濃度上升，刺激ALP合成，以致合成過多釋放入血。

2 肝功能異常

2.1膽紅素 血漿中膽紅素的濃度取決于其合成速度、與白蛋白結合程度、組織攝取及排泄速度，血漿中膽紅素水平的上升可能由產生過多(如溶血)、肝功能異常(清除減慢)、肝后性膽管阻塞(排泄減慢)等原因造成。膽紅素在肝細胞內與葡萄糖醛酸結合以增加水溶性，從而可以更快地進入膽汁，所以結合膽紅素的升高可以提示肝酶功能正常，而排泄功能異常。在ICU患者中，引起高膽紅素血癥的主要原因為缺氧所致肝細胞損傷、膿毒血癥、藥物及腸外營養。最近報道中稱，ICU中有11%～32%的患者會出現高膽紅素血癥，并且與ICU患者發生感染的概率相關[4]；亦與患者的預后相關[5-7]。創傷患者同樣存在出現高膽紅素血癥的風險，并且與年齡、受傷嚴重程度、休克、組織灌注有關。在上述患者中，肝功能異常的程度與住院期間的病死率有直接相關性[8]。血漿膽紅素是評價肝功能的比較真實的指標，因為除了肝功能異常，另外兩種致膽紅素升高的原因(溶血及膽管梗阻)癥狀明顯且比較容易診斷，所以許多臨床上應用的臟器功能評價系統都納入了血漿膽紅素作為評價指標(如序貫衰竭評分系統)。雖然膽紅素作為評價肝功能的指標比較可靠，但卻是一個晚期指標，在一些非肝臟特異性指標(如氨基轉移酶)已經出現異常時，血漿膽紅素水平可能還正常。

2.2血漿白蛋白 肝臟是人體內蛋白合成的主要場所，有些蛋白只在肝臟合成，如白蛋白、纖維蛋白原，測定其在血漿中的濃度有助于評價肝臟的合成功能，其中白蛋白是肝臟合成最多的蛋白，一個成人的肝臟每日合成白蛋白12～25 g，占肝臟合成蛋白量的50%。血漿白蛋白濃度與其合成、排出、消耗及血管外分布相關，所以，ICU患者血漿白蛋白降低可能有以下原因：失血、血管通透性增加致白蛋白外漏、營養不良、血液稀釋以及肝功能異常。另外，白蛋白在劇烈應激時也會迅速下降。血漿白蛋白作為肝功能異常的評價指標，在重癥患者中并不具有特異性。

2.3INR INR反映了內源性凝血途徑的活性，其包括Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子及纖維蛋白原，由于這些凝血因子的半衰期很短，所以在肝功能異常致其產生減少時，INR可以很快地反映出來。但是，還有些原因可以導致INR異常，如凝血因子合成原料缺乏(維生素K缺乏或藥物影響)、補液過多致血液稀釋、血管內彌散性凝血或大出血致凝血因子消耗過多。可見INR不是反映肝功能異常的一個特異性指標。

2.4清除功能 早在1960年，就有人應用吲哚菁綠(Indocyanine Green，ICG-PDR)的清除率來評價肝臟的代謝率[9]。近來，有學者發明了非侵入性方法來床旁測定患者的ICG-PDR清除率，研究發現，在對于ICU患者預后判斷方面，其作用與許多復雜的評分系統相似，例如，APACHEⅡ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ)及SAPSⅡ(simplified acute physiology score Ⅱ)[10]。不僅如此，在感染性休克的患者中，應用ICG-PDR清除率作為預后的評價指標(若清除時間>120 h或清除率<5%，則認為預后不良)，其靈敏度要高于傳統的生化指標(ALT、AST、膽紅素)[11]。通過傳統的生化指標，也許可以發現肝功能的異常，但是并不能提示其損傷的程度，所以這種床旁非侵入性的ICG-PDR清除率測定也許可以成為評價重癥患者肝功能的一個良好的指標。

3 ICU患者肝損傷的原因

重癥患者由于缺氧、毒素和炎性物質堆積，致使肝臟分解、合成和(或)解毒作用受到影響，導致一系列癥狀，如凝血功能障礙、感染風險增加、低血糖及急性腎衰竭，一些嚴重病例(如急性肝衰竭)甚至會出現肝性腦病，常見原因如下。

3.1缺氧性肝損傷 缺氧性肝損傷可以被定義為由于心血管功能受損所致的肝損傷，表現為相對基線10倍以上的氨基轉移酶的升高，并且沒有其他明確的肝損傷原因。缺氧性肝損傷的特征是血清氨基轉移酶、INR急劇升高以及腎功能損傷。缺氧性肝損傷的原因主要是肝臟的供氧不足，這可能是由于血液中含氧量不足(低氧血癥缺氧)、血流量不足(缺血性缺氧)或缺乏載氧能力(貧血性缺氧)，其中缺血性缺氧可由于靜脈壓力增加導致，亦可以由于動脈壓下降引起，肝的小葉中心細胞特別容易缺氧，所以壞死多由此處開始。在ICU患者中，缺氧性肝損傷的發生率為1%～12%[12]。而其發生的主要原因是低血容量性或感染性休克、心功能衰竭及缺氧，其中感染性休克與住院期間的高病死率(可達80%以上)相關[13-14]。

3.2膿毒癥 肝臟在細菌感染后的炎性反應中起著關鍵的作用，庫普弗細胞可以清除血液循環中的細菌、攝取內毒素并通過釋放炎性介質調節免疫反應。膿毒癥時有許多因素可以導致肝功能不全的進展，其中最常見兩個原因為缺氧性肝損傷及膿毒癥相關性膽汁淤積。在感染性休克的初期，肝動脈灌注的減少可導致缺氧性肝損傷，由此導致肝細胞的直接損傷。此外，臨床研究表明，在膿毒癥時內臟耗氧量增加，造成其所占心輸出量比例增加，影響了門脈系統的血流量，亦可造成肝臟的缺血缺氧性損傷[15]。另外，初期的損傷多由小葉中心開始，從而導致了這一區域的組織腫脹，也影響了血流量。

膿毒癥相關膽汁淤積及腸黏膜通透性增加，作為膿毒癥的并發癥，可導致腸腔內毒素易位進入門靜脈系統，從而激活庫普弗細胞，分泌促炎性因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素1β、白細胞介素6及一氧化氮，此炎癥過程使得肝細胞及膽管細胞攝取膽汁酸增加，減少了膽汁分泌[16]。同時，缺氧所致微血栓形成可引起肝微血管損傷，使細胞功能進一步惡化，反過來又增強了膽汁淤積，所以在臨床上，對于存在膽汁淤積的膿毒癥患者一定要想到膿毒癥相關肝損傷的可能。然而，造成膿毒癥患者高膽紅素血癥原因很多，例如免疫性溶血、藥物引起的溶血、輸血反應等，這使得膽紅素在評價膿毒癥患者肝功能時的價值受到了影響，而一些動態的方法(如ICG-PDR清除率)則可能更早、更準確地反映肝損傷[11,17]。

3.3藥物 因為肝臟是藥物代謝的主要場所，所以藥物可能對肝臟造成損傷，但是這種損傷是比較少見的(發生率為1/1萬～1/10萬)[18]。在重癥患者中，藥物產生肝毒性的風險會增加，原因可能是重癥應用的藥物種類多，而且多種藥物之間可能存在潛在的相互作用。此外，在原有其他原因引起的肝損傷時(如肝灌注障礙、膿毒癥及腸外營養)，藥物的藥動學會發生改變，另外還有其他一些因素會影響藥物的代謝，包括年齡、性別、合并癥、遺傳因素等[19]。

藥物的直接毒性(劑量依賴性)和藥物特異質反應是引起其肝毒性的兩個主要機制。藥物的特異質反應主要包括過敏性及中毒性因素，其對肝臟的不良反應與劑量無關，不可預測，不可人為重復。藥物直接毒性產生的可能原因如下：在代謝的第一階段，藥物經細胞色素P450系統代謝后可能產生高活性的氧基團，甚至比原藥物的毒性還要大；而在第二階段，葡萄糖醛酸、硫酸及谷胱甘肽的消耗可導致肝細胞的壞死。在細胞學水平，藥物引起肝細胞損傷的機制包括：破壞細胞膜；抑制藥物代謝的細胞通路；導致細胞內的肌動蛋白斷裂或轉運泵異常，致使膽汁淤積、黃疸；抑制線粒體的功能，造成高活性的氧基團、脂肪堆積，以致細胞死亡[20]。

在重癥患者中，通常通過常規的肝功能生化檢查來檢測藥物性肝細胞損傷，雖然目前尚無統一的標準，但由美國藥物性肝損傷協作網提出的標準為：氨基轉移酶(ALT、AST)超過正常上限5倍以上；ALP超過正常上限2倍以上；血漿膽紅素超過正常上限2.5倍以上，同時伴有ALT、AST及ALP的升高[21]。以上肝細胞損傷的檢測并不能完全反映嚴重的肝功能損傷，肝功能損傷是在肝細胞損傷的同時伴有合成功能的障礙，如血清白蛋白降低、乳酸增高、INR增高。嚴重的肝功能損傷表現為急性肝衰竭(合成功能障礙伴有肝性腦病)，雖然其發生率不高，但有致命的危險，急性肝衰竭在停藥后也許可以改善，但也有一部分患者需要進行肝移植[22]。臨床上主要有四類藥物會造成肝衰竭以致進行肝移植：對乙酰氨基酚、抗結核藥物、抗癲癇藥物及抗生素[23]。

3.4腸外營養 輕度肝損傷經常發生于嬰兒及全腸外營養治療的成人。雖然目前尚無確切的證據，腸外營養相關的肝毒性可能與肝臟膽汁酸轉運異常以及參與細胞凋亡通路的基因表達的改變有關[24]。在一項針對3000多例危重患者的前瞻性研究中，Grau等[25]發現，接受全腸外營養的患者比接受腸內營養的患者更容易發生急性肝損傷。

4 臨床啟示

針對ICU患者的肝損傷，最重要的是要早期診斷和查明病因。主要處理措施如下：辨明肝損傷的類型，包括肝細胞損傷、膽汁淤積和混合型；進行臨床生化檢查和肝臟超聲；維持足夠的組織灌注、水及電解質平衡；在存在感染時，盡早開始抗生素治療；停止應用肝毒性藥物。

也有研究對于ICU患者肝損傷的預防措施進行了評價。一項大型試驗對于ICU患者的胰島素強化治療進行了評價，Mesotten等[7]認為胰島素強化治療可以減少重癥患者的膽汁淤積。對于腸外營養引起重癥患者的肝損傷方面，也有學者提出，微量元素和宏量營養素應該同時應用，由于ω-6脂肪酸會誘導炎性反應，所以富含ω-3的脂肪乳應該更廣泛地應用于臨床，但效果還需要更多的臨床試驗進行驗證[26]。腸外營養的起始時間也很重要，在最近一項隨機研究中，對早期和晚期進行腸外營養的重癥患者進行了比較，晚期開始組患者的血清膽紅素水平升高更加明顯，但相對于早期開始組的患者恢復更快，且并發癥少[27]。在大多數情況下，除了停止使用可疑藥物并提供一般支持治療外，藥物引起的肝損傷并沒有特別有效的治療方法，但是也有一些原因引起的肝損傷可以應用特定的方法治療，例如對乙酰氨基酚造成的肝損傷可以使用N-乙酰半胱氨酸治療，丙戊酸鈉誘發的肝損傷可以使用靜脈注射左旋肉堿治療[28-29]。

N-乙酰半胱氨酸在急性肝衰竭的治療中，應用范圍越來越廣。最近的研究發現，在非對乙酰氨基酚相關的肝損傷患者中，靜脈注射N-乙酰半胱氨酸可以減少感染性腦病的發生[30]。在急性肝衰竭患者中，INR的升高和(或)血小板計數下降不一定伴有出血的風險，所以除非患者需要進行侵入性操作或有活動性出血，否則應盡量避免應用血小板、新鮮冰凍血漿等血制品，單獨應用新鮮冰凍血漿并不能充分糾正凝血功能障礙，反而容易增加患者容量超負荷以及輸血相關性急性肺損傷的風險[31]。

在今后的研究應中，應該把重點放在如何預防危重患者出現肝損傷的方面，近期有在體動物研究的結果顯示，一氧化氮在其中起著調節作用，阿片樣物質可以通過誘導一氧化氮合酶的表達以及延遲一氧化氮合酶的失效來減少肝損傷[32-33]。然而，這些結果還需要更多的臨床研究來進一步證實。

5 小 結

獲得性肝損傷在重癥患者中發生率很高，并且影響預后，主要原因包括休克、膿毒癥、藥物和腸外營養。合成功能障礙會使得肝損傷變得復雜，并且導致全身并發癥及急性肝衰竭。盡管特異性不高，但是常規實驗室生化指標(如氨基轉移酶、膽紅素、INR、凝血因子Ⅴ)對于肝損傷的診斷是有幫助的，但對于肝功能的評價方面作用有限。新的動態檢測技術可能在未來對于急性肝損傷或肝功能障礙的診斷意義更大。目前，支持治療仍然是大多數患者的主要治療方法。

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