中醫藥治療類風濕關節炎的研究進展

張 成(綜述)，韋 嵩(審校)

(廣州軍區廣州總醫院 1神經康復二科， 2中醫科，廣州 510010)

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一類以關節炎癥為主要表現的疾病，表現為滑膜充血、水腫、炎性細胞浸潤及軟骨破壞；癥狀為關節疼痛、壓痛、腫脹和功能障礙等，嚴重者可致關節畸形導致功能喪失，并可累及多個系統。RA具有病情復雜、病程長、致殘率高的特點，可嚴重影響患者的日常生活。目前，針對此類疾病西醫臨床常用非甾體消炎藥延緩、控制病情發展，但上述藥物均存在治療周期長、個體療效差異大、毒性反應明顯等弊端，且患者對治療的依從性差。在中醫領域中，RA屬于“痹病”范疇，早在《素問·痹論篇》中就有“風寒濕三氣雜至合而為痹也”的論述，隨著歷代醫家對痹病的認識，對其診療也形成了完整的體系，依據獨特的辨證論治方法、運用中藥治療風濕痹病取得了較好的療效，同時也最大限度地減輕藥物的毒性反應。

1 中醫對RA的認識

RA按其臨床表現屬于中醫“痹病”、“歷節風”、“頑痹”、“尪痹”等的范疇，目前對于此病尚無根治之法。中醫認為痹病的病因主要分為內、外兩個方面，素體虛弱，正氣不足，腠理不密，衛外不固是內因，外感風寒濕熱之邪是外因。《靈樞·五變》曰:“粗理而肉不堅者，善病痹”，說明正氣虛是發生痹證的先決條件[1]，《素問·痹論篇》中有“風寒濕三氣雜至合而為痹也”，表明感受外邪是痹證發生的外在因素，祛風、散寒、祛濕、清熱是治療痹病的常用方法。痰瘀、血瘀貫穿痹證的整個病程，在痹證的治療中，化瘀是貫穿始終的原則；久病致虛或先天不足者應益氣補血、補益肝腎，僅驅邪難以達到治療的目的，體虛氣血無力推動則經絡不通暢，氣血無力則痹病難除，故需通補結合。此外，痹病的治療在不同的時期側重也有所不同，初期以祛風散寒止痛為主，中期以化瘀為主，末期以補虛為主。

2 臨床研究

2.1中醫治療 郭榮勝等[2]用自擬方(威靈仙、忍冬藤、桑枝等)，以甲氨蝶呤為對照組治療RA，30 d為1個療程，2個療程后，兩組患者與治療前比較，雙手平均握力升高，晨僵時間減少，關節障礙指數、紅細胞沉降率、類風濕因子、C反應蛋白水平均降低。周曉莉等[3]篩選77例RA患者(寒濕痹阻型)并隨機分為對照組與治療組，治療組42例，對照組35例，治療組予補腎通督膠囊(熟地、鹿角、肉桂、麻黃等)治療12周，對照組予以雷公藤多苷片口服治療，結果顯示：治療組治療的有效率為90.48%(38例)顯著高于對照組的71.43%(25例)；治療后，治療組癥狀、體征等較對照組顯著改善。吳炅等[4]將96例RA(肝腎虧虛型)患者隨機分成兩組，治療組(48例)給予補腎逐瘀湯(牛膝、杜仲、續斷、當歸、川芎等)治療6周，對照組(48例)予以雷公藤多苷片口服，結果顯示：補腎逐瘀湯治療組治療后40例有效，有效率為83.08%，顯著優于對照組的56.25%(27例)，其紅細胞沉降率、C反應蛋白等顯著低于對照組。王鑫等[5]在臨床經驗中總結出RA初期以風濕熱痹為主，四妙勇安湯(金銀花、玄參、當歸、生甘草)具有清熱解毒的功效，可用于風濕熱痹患者的治療，其用于治療急性活動期“風濕熱痹”效果理想。

約20%的RA患者合并肺間質病變，李紀高等[6]和路瑜等[7]認為肺間質痹病是本虛標實的病癥，其根本為血瘀，血瘀可導致絡脈阻滯、津液不布，治療當活血化瘀為主，以活血通絡方(防風、白芷、地龍、威靈仙、桔梗等)治療，療效顯著。

中醫藥治療RA有其確切的療效。從中醫復方的組成方面來看，主要由祛風濕通經絡、活血祛瘀、補脾益腎類藥物組成，發病初期側重于祛風濕通經絡，病程纏綿難愈則注重活血化瘀，后期則不忘補脾益腎。當然上述幾類藥物在運用過程中不是截然分開的，而是相輔相成的。現代藥理學研究表明，中藥中草烏、川烏、雷公藤、獨活、蒼術、三七、伸筋草、白芍等具有抑制免疫細胞增殖、降低炎性因子生成、消炎止痛的作用，紅花、赤芍能減輕血管增生、降低血管通透性，淫羊藿、巴戟天、杜仲、桑寄生、續斷、附子能抑制骨吸收，預防骨質疏松。

2.2中西醫結合治療RA 王寬婷等[8]采用雙黃連聯合骨肽注射液靜脈滴注治療25例RA樓波等[9]以甲氨蝶呤、來氟米特聯合鹿瓜多肽治療56例活動期RA發現，聯合骨肽或鹿瓜多肽能有效輔助緩解急性期RA患者的關節癥狀。向小乾等[10]采用獨活寄生湯加減聯合甲氨蝶呤、甲潑尼龍片治療40例RA患者，結果顯示有效37例，有效率為92.50%。張慶[11]選取134例RA患者，其中治療組68例，對照組66例，對照組采用甲氨蝶呤治療，治療組選用自擬祛風湯(赤芍、紅花、青風藤等)聯和甲氨蝶呤治療，治療后，治療組的有效率為78.8%(54例)顯著優于對照組的 56.4%(37例)。姜泉[12]以甲氨蝶呤為對照組、治療組選用清熱活血方(土茯苓、金銀花、蒼術、黃柏、丹參等)聯合甲氨蝶呤治療RA患者，每組各71例，治療后治療組的有效率為86.7%(62例)顯著優于對照組的61.7%(44例)，且治療初期中藥聯合甲氨蝶呤組較對照組起效快。許善霖[13]用痰瘀痹阻飲(制南星、白芥子、皂角、僵蠶、土鱉蟲等)聯合西藥為治療組(45例)，以甲氨蝶呤聯合來氟米特為對照組(42例)治療痰瘀痹阻型晚期RA，治療組的總有效率為93.33%(42例)顯著高于對照組的8.57%(33例)。

上述試驗說明中西藥物聯用較單一用藥能起到更明顯的治療效果。中西藥物聯合治療能夠結合兩者的優點，彌補兩者不足，如在疾病初期，中藥見效快，能有效地彌補慢作用藥起效慢的不足。

3 中醫藥治療RA分子水平的研究

3.1白細胞介素及腫瘤壞死因子 白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等在人體免疫系統中起著非常重要的促炎作用，兩者的效應及靶細胞的范圍相似，RA患者的血清及關節液中均可檢測出高水平的IL-1和TNF-α，兩者不僅能促進前列腺素2、膠原酶、金屬蛋白酶、磷脂酶A2的生成，且能誘導血管翳形成造成軟骨破壞，并引起炎性細胞聚集，造成關節局部炎性反應的持續。中藥能起到較好的降低IL-1β和TNF-α的作用。李燕等[14]以甲氨蝶呤為對照組，治療組在對照組用藥的基礎上加用中藥青蒿20 g治療，治療后兩組患者血清TNF-α水平較治療前顯著地降低。苗兵等[15]研究顯示，不同劑量的伸筋草乙醇提取物均能顯著地降低佐劑性關節炎大鼠類風濕因子和IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，其可能通過調節細胞因子的水平抑制類風濕因子，從而達到治療或減輕RA的目的。

3.2血管內皮生長因子 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種功能性糖蛋白，具有促進血管增生、增強血管通透性的功能，是血管生成中刺激微血管內皮細胞分裂、增殖的重要因子。VEGF與其他炎性因子一起構成網絡，共同促進炎癥的發展，促使滑膜血管翳形成。VEGF在血管翳的形成過程中可能起關鍵作用，它能直接促進滑膜組織血管形成，增強血管通透性，使增生的滑膜組織向關節軟骨面生長，并侵蝕關節軟骨形成血管翳。VEGF可以作為反映RA病情程度的一項指標。邱明山等[16]分別以低劑量(1.5 g/kg)、中劑量(4.5 g/kg)和大劑量(15 g/kg)的獨活治療膠原誘導性關節炎大鼠，發現大劑量獨活能減輕膠原誘導的關節炎的炎癥，而中低劑量則無此作用，中大劑量能顯著降低血清中VEGF水平。王偉東等[17]發現經雷公藤治療后的佐劑性關節炎大鼠踝關節滑膜組織中檢測到VEGF、IL-6的表達水平較治療前下降。

3.3轉化生長因子β 在RA中，轉化生長因子β是造成滑液中T細胞反應的因子之一，它能下調細胞表面IL-1受體的表達水平，并通過上調B淋巴細胞瘤2基因的表達水平，抑制Fas抗原介導的滑膜細胞凋亡，導致滑膜細胞增多。王志文等[18]發現，麝香烏龍丸(人工麝香、制川烏等)能降低佐劑關節炎大鼠滑膜襯里層轉化生長因子β1的表達水平，提示麝香烏龍丸治療RA的機制可能與調節轉化生長因子β1的表達水平有關。

3.4骨保護素與核因子κB受體活化因子配體 破骨細胞是骨侵蝕的主要因素，許多激素、細胞因子能通過直接或間接調節骨保護素(osteoprotegerin，OPG)、核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)的表達，調控OPG與核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κ B，RANK)之間的比例，介導破骨細胞的分化功能，從而達到抗骨質疏松的目的。黃艷等[19]觀察清絡通痹顆粒(生地黃、三七、桑寄生等)對RA患者RANKL的影響，酶聯免疫吸附試驗顯示，治療后淋巴細胞及滑膜細胞中RANKL水平降低，反轉錄-聚合酶鏈反應顯示RANKL的表達水平降低。張波等[20]分別予以益腎蠲痹丸加西藥及單純西藥治療早期RA患者的關節損害，結果顯示中西醫聯合治療的療效較顯著優于治療前及單純西藥組，患者OPG/RANKL比值升高。董宏生等[21]予以大鼠痹愈湯(由骨碎補、青風藤、伸筋草、土貝母、莪術組成)治療，結果顯示其可上調OPG mRNA的表達水平，說明痹愈湯通過上調OPG的表達提高OPG/RANKL比例，從而競爭性抑制RANK和RANKL結合，最終抑制了破骨細胞的生成和活化，延緩關節周圍的骨破壞。

中藥能促進骨骼中鈣、磷及維生素D的吸收，促進成骨細胞增殖、蛋白合成，膠原和硫酸軟骨素沉積，促進骨礦物質在骨中的沉積作用。李卓伶等[22]以補腎化瘀法為治則，治療腎陰虛型(熟地黃、山茱萸、地龍等)和腎陽虛型(附子、仙茅、巴戟天、淫羊藿、當歸、全蝎等)RA所引起的骨質疏松，治療3個月后鈣及25-羥基維生素D較治療前顯著升高，提示活血化瘀藥物能有效地緩解類風濕患者中繼發性骨質疏松的形成。

4 小結與展望

現代中醫治療RA的思路一直在完善，而且其更注重與西醫診療手段的配合。首先，現代醫學方法明確診斷后，根據中醫學理論辨證論治，發揮中醫藥特長，給予中藥或中成藥治療；其次，主張中西藥物聯用，結合兩者優勢，以便取得更好的治療效果，并減輕毒性反應。

運用現代醫學實驗技術及設計來研究中醫藥治療RA的效果，為中醫藥的發展提供了科學依據，但是也存在很多不足之處，如：①研究所體現的科學性較少，相關文章多見于臨床療效觀察或臨床經驗總結，且缺乏嚴格的科學設計、規范的治療操作，可重復性差，導致結果的可靠性降低，且缺乏大規模的系統性、前瞻性及科學性研究。②中醫辯證分型不一致，至今尚無統一標準，某些觀察指標的收集受研究者的臨床經驗及主觀意識影響明顯(如舌苔、脈象)，從而影響數據的準確性及可比性。③用藥劑量不明確，藥物濃度及劑量的確定較少見到藥理學及藥效學相關試驗數據的支持，方劑中藥物用量常有加減，造成遠期治療用藥規律性難以把握。④中藥復方制劑研究中，雖已達到分子、基因水平，但具體的有效成分、作用靶點及運用規律的相關性不明確，研究對象較局限，多集中在腫瘤壞死因子及白細胞介素范圍，較少涉及其他炎性因子，且報道尚不全面，缺少系統性研究。⑤RA中常用佐劑性關節炎或膠原誘導性關節炎動物模型，但其造模過程中難以體現中醫病因、病機因素，難以明確中醫藥在治療相關癥型方面的作用。鑒于此，今后應多借助現代醫學的思路，加強證候規范化研究，辨證與辨病相結合，拓寬中醫對本病的研究方向，使之具有科學性、可比性、可靠性，以進一步推動中醫藥在治療RA領域中的應用，加快中醫藥的現代化步伐。

[1] 張志聰.黃帝內經集注[M].哈爾濱:北方文藝出版社,2007:134-639.

[2] 郭榮勝,李鑫元.自擬方治療類風濕性關節炎48例療效觀察[J].黑龍江醫藥，2011,24(3):476-477.

[3] 周曉莉,劉秀峰,王英旭,等.補腎通督膠囊治療類風濕關節炎42例療效觀察[J].山西中醫,2012,28(2):21-23.

[4] 吳炅,周正球,周定華.補腎逐瘀湯治療中晚期類風濕關節炎65例臨床研究[J].遼寧中醫雜志,2011,37(7):1284-1286.

[5] 王鑫,周彩云,馬芳,等.房定亞運用專方治療風濕病經驗[J].上海中醫藥雜志,2012,46(3):1-3.

[6] 李紀高,周全.活血化瘀法在類風濕關節炎合并肺間質纖維化中的應用[J].中國民族民間醫藥,2012,21(1):69.

[7] 路瑜,趙顏俐,茍春雁.張西儉主任醫師治療類風濕性肺纖維化思路舉隅[J].中國中醫急癥,2011,20(1):71.

[8] 王寬婷,韓淑玲.雙黃連治療老年類風濕關節炎療效分析[J].現代中西醫結合雜志,2009,18(33):4081.

[9] 樓波,蔣忠華.鹿瓜多肽輔助治療活動期類風濕關節炎30例[J].浙江實用醫學,2012,17(1):28-29.

[10] 向小乾,汲泓.獨活寄生湯聯合西藥治療類風濕關節炎隨機平行對照研究[J].實用中醫內科雜志,2012,26(2):48-49.

[11] 張慶.中西醫結合治療類風濕關節炎68例臨床分析[J].河北醫學,2012,18(1):114-116.

[12] 姜泉,馮興華,王承德,等.清熱活血方治療類風濕關節炎患者71例臨床觀察[J].中醫雜志,2012,53(6):488-491.

[13] 許善霖.痰瘀論治為重點介入中晚期類風濕關節炎西藥[J].中國中醫基礎醫學雜志,2012,18(2):223-224.

[14] 李燕,胡俊平,巫婷婷.青蒿聯合甲氨蝶呤對類風濕性關節炎患者血TNF-α、IL-10水平的影響[J].河南中醫,2012,32(4):433-435.

[15] 苗兵,楊金,周忠光,等.伸筋草乙醇提取物對佐劑性關節炎大鼠類風濕因子和血清細胞因子的影響[J].中醫藥信息,2008,25(3):22-24.

[16] 邱明山,陳進春,徐振興,等.獨活對大鼠膠原誘導性關節炎的治療作用[J].中醫正骨,2012,24(2):6-8.

[17] 王偉東,陳如平,肖魯偉,等.雷公藤甲素對類風濕關節炎滑膜新生血管中血管內皮生長因子、白細胞介素-6抑制機理的探討[J].中醫正骨,2012,24(2):3-5.

[18] 王志文,李臣杰,袁強,等.麝香烏龍丸對佐劑關節炎大鼠滑膜襯里層病理形態及bFGF、TGF-β1表達的影響[J].時珍國醫國藥,2012,23(2):501-502.

[19] 黃艷,俞曉憶,趙娟,等.清絡通痹顆粒對類風濕關節炎患者RANKL表達的影響[J].中華中醫藥雜志,2012,27(2):457-459.

[20] 張波,張繼平,周少雄,等.益腎蠲痹丸對類風濕性關節炎患者抗CCP抗體及AKA抗體的影響[J].廣東醫學,2009,30(1):137-140.

[21] 董宏生,李春紅,胡蔭奇,等.中藥痹愈湯對類風濕關節炎骨破壞和修復的實驗研究[J].中國實驗方劑學雜志,2009,15(8):80-82.

[22] 李卓伶,汪榮盛,沈杰,等.補腎化瘀法對早期類風濕關節炎患者骨代謝的影響[J].中醫雜志,2012,53(3):215-218.