賁門失弛緩癥病因和腔鏡下治療的研究進展

王春華，陳東風(綜述)，王 軍(審校)

(1.白求恩國際和平醫院干部病房，石家莊 050081； 2.第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所消化內科，重慶 400000)

賁門失弛緩癥由食管下段神經肌肉功能不良引起，以食管缺乏蠕動和下食管括約肌(low esophageal sphincter，LES)松弛不良為主要特征，年發病率為0.5～1/10萬人[1]。其病因尚未明確，主要臨床表現為吞咽困難、餐后反食、夜間嗆咳和胸骨后疼痛及體質量減輕等。食管吞鋇檢查可發現賁門鳥嘴樣狹窄和食管擴張,LES壓力測定顯示靜息壓力升高,吞咽引起的反射性LES松弛失調、減弱或消失。治療主要針對LES，解除該部位的狹窄緩解癥狀為目前治療的主要目的。

1 賁門失弛緩癥的病因和發病機制

1674年，Tmoas Willis首次報道本病，但直至今日其病因仍未闡明[2]。既往組織病理和功能性研究發現賁門失弛緩癥主要由釋放一氧化氮和血管活性腸肽的抑制性神經元退行性改變引起，影響了位于腸肌間神經叢選擇性支配LES和遠端食管的神經元[3]。此類研究對本病發病機制進行了初步認識，但如何“選擇性”地引起相應神經元的退行性變仍知之甚少。有學者認為個人的遺傳基因易患性在引起該病的免疫過程中發揮著重要作用[2]。

Goldblum等[4]最先發現在賁門失弛緩癥中存在炎癥浸潤，提示炎癥和自身免疫因素可能參與本病的發生。Ruiz-de-Leon等[5]研究了多種賁門失弛緩癥的人類白細胞抗原等位基因Ⅱ類分子，包括DQA1*0103、DQB1*0603和DQA1*0103-DQB1*0603等異質二聚體,發現所有女性患者和2/3的男性患者血清中具有后兩種等位基因的抗腸肌間神經叢抗體。Bruley des Varannes等[6]則發現,賁門失弛緩患者的血清可引起分離出的正常人胃底肌肉的神經遞質表型發生變化：氮能神經元減少而膽堿能神經元增加。

另外,病毒感染也可能引起賁門失弛緩癥的發生。血清學調查發現，麻疹病毒[7]和帶狀皰疹病毒[8]的感染率在本病患者中明顯高于正常人群。Castagliuolo等[9]發現，從賁門失弛緩癥患者LES中分離出的淋巴細胞對單純皰疹病毒的反應較對照組顯著地增高。這些結果使Park等[3]設想賁門失弛緩癥可能是由病毒侵襲易患人群后，導致抗腸肌間神經叢抗體的生成所引起的。但也有相反的觀點，聚合酶鏈反應檢測報告在25例本病患者中并無麻疹或皰疹病毒感染的證據[10]。Moses等[11]發現，抗腸肌間神經叢抗體在賁門失弛緩患者和胃食管反流病的患者中出現的概率幾乎相等，提示該抗體的出現可能是機體對致病因子引起疾病進程中的非特異反應。

賁門失弛緩癥發生可能存在遺傳因素，在兒童，賁門失弛緩和無眼淚、腎上腺皮質功能減退共同組成3A綜合征。也是某些患有Alport綜合征患者的部分臨床表現。最近的觀察提示，唐氏綜合征患兒的賁門失弛緩發病率頗高。但流行病學調查并未發現在有遺傳性疾病的家族中賁門失弛緩癥的發病率高，也沒有提示賁門失弛緩癥的發生有明顯的家族聚集現象[12]。

Shah等[13]的一項回顧性分析發現，相當一部分患有本病的患者早期有創傷病史，克氏錐蟲感染引起的南美洲錐蟲病而導致的賁門失弛緩也引起相似的臨床癥狀，認為發生賁門失弛緩癥的高風險因素是迷走神經損傷引起的神經性功能障礙。

2 賁門失遲緩癥的治療

基于對賁門失弛緩癥發病機制認識的限制，治療方法仍主要針對LES的松弛障礙，目的為減輕或治愈狹窄。

2.1球囊擴張 球囊擴張利用充氣球囊擴張使LES撕裂從而達到治療目的。通常使用Rigiflex球囊由內鏡下導絲引導置入食管LES部位，然后球囊充氣直至胃食管連接部的狹窄部完全被充滿，一般來說，逐漸增加球囊的直徑(30、35、40 mm)達到緩慢擴張的效果，成功率為70%～80%，如果算上復發的病例，有效率可增加至90%以上[14]。球囊擴張宜從小號球囊(30 mm)開始以減少食管穿孔的風險。穿孔是球囊擴張最嚴重的并發癥，對臨床醫師來說也顧慮最多。最近的一項由Vanuytsel等[15]進行的回顧性分析報告顯示，在830例球囊擴張患者中16例穿孔，穿孔發生率為1.9%，可由食管碘水造影確診。食管穿孔的一個重要風險因素是年齡，60歲以上人群與低于60歲的人群風險比為3.4。一項大型的歐洲人群研究也發現，如果第一次應用的球囊直徑為35 mm，發生穿孔的概率與球囊直徑為30 mm比例為31∶4。有1例患者因食管穿孔造成嚴重的縱隔出血而死亡，盡管如此，絕大多數的患者穿孔后都可以經保守治療(應用抗生素和禁食水)而治愈[16]。在16例穿孔患者中4例進行了胸腔穿刺引流，但無需外科手術修復穿孔。尤為顯著地是，在食管穿孔患者長達84個月的長效觀察中有69%的患者療效極佳，與未發生穿孔的患者比較療效毫不遜色[15]。

Katzka等[16]完成的綜合29項研究的Meta分析評價了球囊擴張的效果，評價指標包括有效性、穿孔率和擴張技術，結果發現應用Rigiflex球囊后1年內有效率為88%，5年后遞減為70%，10年后為29%，穿孔發生率約為2%。重復性和漸進性球囊擴張的臨床治愈的有效性和持續性相比單次擴張顯著增加。在復發的病例，重復擴張使6～10年后的有效率增加到81%～93%[14]。基于這些數據可知：球囊擴張應用漸進性擴張的方法對復發的患者重復擴張有較高的成功率。但臨床醫師應警惕穿孔的發生，立即評估和處理可能發生的穿孔。強調對早期穿孔的確診非常重要，評估術后飲水1～2 h后引起的疼痛或者常規在手術后進行食管碘水造影均可早期確診。

2.2腹腔鏡下Heller術式 此術式為在腹腔鏡下對胃食管連接部進行直視操作，將LES全部切開，切口延至遠端，超過近端胃區2～3 cm[17]。平均住院日為3～5 d，并發癥包括轉換成開放式手術和黏膜層穿孔，發生率約為6.9%[17]。然而，絕大部分的穿孔在術中被發現并且立即關閉修復。因此，此類穿孔僅造成0.7%的患者產生臨床相關問題。Campos等[18]進行的Meta分析納入了3086例腹腔鏡下行LES切開術的賁門失遲緩癥患者，成功率高達89%，中位隨訪時間為35個月。Heller切開術常合并抗反流術式，將術后胃食管反流病的發生率由32%下降到8.8%[18]。單中心回顧性分析報道腹腔鏡下LES切開術的成功率較高。然而，與球囊擴張術療效類似，有效率隨時間延長呈遞減趨勢，在術后6～10年有效率降為60%[19]。癥狀復發后，選擇球囊擴張或Heller術式復切均可。

2.3肉毒素A局部注射 賁門失弛緩癥患者因為抑制性神經元的退行性變導致乙酰膽堿相對釋放增多，引起LES收縮，肉毒素是肉毒桿菌的提取物，分為多種亞型，其中A型可有效地拮抗神經末梢釋放乙酰膽堿，使LES舒張。常規經內鏡下注入LES中,在短期內癥狀得到明顯緩解(65%～90%)，但在3～12個月后療效減退[20]，因肉毒素A維持時間短暫，多推薦多次注入以維持療效，但可引起局部粘連甚至狹窄影響療效。

2.4經口內鏡下LES切開術 經口內鏡下LES切開術(peroral endoscopic myotomy，POEM)是近幾年發展起來的治療賁門失弛緩癥的內鏡治療手術，內鏡下行肌切開術治療賁門失弛緩癥數十年前即被提出過[21]，但當時因技術水平有限，被認為非常不安全。2007年Pasricha等[22]和Sumiyama等[23]分別發表了在豬模型上實施黏膜下肌層切開術的文章后，Inoue等[24]首次應用POEM技術治療賁門失弛緩癥患者，手術在全麻下進行，其方法主用通過胃鏡在食管黏膜下打通一條隧道到達LES后，離斷大約7 cm長度的食管環形肌和2 cm長度的胃環形肌，通過鈦夾等方式封閉黏膜下隧道，術后胃鏡順暢通過胃食管連接部即證明達到治療目的。所有患者的癥狀均改善或消失，術后LES壓力顯著地降低，無特殊并發癥發生。盡管約有10%的患者發生胃食管反流，但應用質子泵抑制劑后均緩解。POEM不會破壞抗食管反流屏障(如膈食管韌帶連接)，所以可不需要額外的抗反流措施。患者住院時間中位數為5 d。Inoue等[24]也進行了該術式的研究，共105例患者，其中包括16例“S”形食管患者，成功率幾乎為100%且LES壓力顯著地降低，胸痛明顯減輕，并未出現縱隔炎、黏膜壞死、出血等并發癥，1例患者發生腹膜炎，應用抗生素后亦治愈，并未經外科干預。值得關注的是，其中有7例患者先由外科治療失敗后改行POEM，且治療成功，臨床癥狀明顯改善。POEM的安全有效性引起各國學者的關注，周平紅等[25]進行了42例POEM，Swanstr?m等[26]進行了5例POEM，近期的一項歐洲研究報道了16例POEM[27]，均取得很高的成功率(94%～100%)，與多次球囊擴張效果一致。POEM適用范圍廣泛，觀察迄今其效果均較為理想。但需要強調的是，POEM是治療賁門失弛緩癥的新興技術，上述研究觀察時間均較短，遠期效果尚待驗證。另外，隨機研究對比POEM和球囊擴張或腔鏡下Heller術式的優劣還待進行。

3 小 結

賁門失弛緩癥的各種治療方式均旨在減輕LES的壓力梯度以減輕消化不良和反流癥狀，治療松弛障礙的LES，加快食管排空，防止巨食管的發展。由于對病因研究的欠深入，原有的治療手段效果受到影響，內鏡下微波治療和硬化劑注射治療因療效不確切和不良反應較大導致臨床應用較少。而通過各種腔鏡治療具有微創、便捷、痛苦小、接受程度高等優點，成為治療本病的主要手段。尤其是近年出現的POEM技術，在國內外反響強烈，獲得了廣泛的開展，為治療賁門失弛緩癥提供了新的途徑。

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