術中超聲造影在顱內膠質瘤手術中的應用進展

高 瑩(綜述)，姚蘭輝(審校)

(新疆醫科大學第一附屬醫院腹部超聲科，烏魯木齊 830011)

術中超聲已成為手術中不可或缺的工具，具有實時診斷、方便靈活、可反復檢查等優點，越來越受到神經外科醫師的重視。但是，術中灰階對于腫瘤的良惡性及腫瘤邊界的判定有限，造成術后復發等問題。超聲造影可以檢測腫瘤的新生血管,超聲造影使膠質瘤的邊界及血管的形態結構顯示更加清晰，并有助于評價腫瘤的良惡性。同時，又可以減少術中出血，保護重要的神經及血管，減少顱腦正常組織的損傷，縮短手術時間，提高膠質瘤的切除率、降低復發率。此外，顱腦超聲造影的靶向微泡技術不僅提高了超聲診斷的準確性，亦對超聲在顱腦疾病治療中的應用提供了廣闊的發展空間。

1 術中超聲造影技術

目前應用于引導神經外科手術的影像學技術包括有框架的立體定向技術[1],無框架神經導航系統，術中磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或CT系統及術中超聲技術，但因術中導航系統受多種因素的影響易發生腦漂移，CT、MRI等操作技術較復雜或有超載射線輻射不宜在術中重復檢查，使CT和MRI等神經導航技術[2-3]的術中廣泛應用受到限制。術中超聲具有儀器設備體積小，可移動性好，成像時間短，無放射性損傷，實時、定位準確、可反復檢查等優勢[4-5]，越來越受到神經外科醫師的青睞。但是，術中常規超聲仍然存在不足。術中常規超聲對于部分腫瘤的邊界識別、殘留腫瘤的判斷還存在一定的困難。國內外文獻報道[6]，腦腫瘤開顱手術中，對于常規超聲難以判斷腫瘤是否殘留的病例，采用超聲造影能較準確地判斷手術切除能否完全。

超聲造影是將超聲造影劑經股靜脈或已建立的靜脈通道團注，并實時觀察感興趣區的造影情況。超聲造影劑的微泡大小(微泡直徑<7 μm)和特征與紅細胞相似，是一種理想的血池增強顯示劑。它既無活性又不影響血流動力學，可以通過肺毛細血管床，隨體循環進入全身組織。超聲微泡是一種血管血池性造影劑，不通過血管內皮進入組織間隙，它的增強效應更接近核醫學中標記的紅細胞示蹤顯影，而不像X線和MRI所用的碘類或造影劑，會出現間質相增強的問題。由于造影微泡具有較強的散射性并與周圍血液形成高聲阻抗差，注入血流后可使血液回聲增強，達到良好的“血管造影”效果。術中超聲造影結合了術中超聲和超聲造影兩種技術的優點，提高了診斷的敏感性與準確性，使手術操作更為精細、準確,術式選擇更為合理。

1993年，Bogdahn等[7]首先報道利用超聲造影技術檢測早期顱內腫瘤的新生血管，結果與CT、MRI的檢查結果相似。超聲造影使顱內腫瘤的邊界情況和腫瘤血管的走形結構顯示更加清晰，并在評價腫瘤良惡性及腫瘤微循環灌注方面發揮著重要作用。因此，超聲造影不但彌補了術中常規超聲在神經外科的欠缺，還能準確定位病灶，縮短手術時間，并指導術者及時切除殘留腫瘤，提高了腫瘤的全切程度，延長患者生存時間。隨著超聲造影的應用領域不斷拓展，其已成為指導顱腦膠質瘤手術的重要方法，對膠質瘤的診斷和治療開拓了更為廣闊的前景。在人體內,造影微泡表現出良好的安全性和耐受性，對于腎臟、肝臟和腦部未發現特殊毒性[8]。造影劑極少對人體產生不良反應，即使出現也只是瞬間反應，且程度很弱[9]。

2 術中超聲造影在顱腦膠質瘤手術中的應用及優勢

2.1選擇入路以準確定位病灶 沒有影像定位系統輔助，神經外科醫師對病灶的定位、切除及腫瘤和周圍重要結構的辨認主要依靠術前影像學資料和手術醫師經驗，沒有客觀依據。而術中骨瓣的去除、腦脊液的流失、病變切除等因素的影響，均可使腦組織移位，造成術前影像結果與術中病灶的實際位置出現偏差，影響手術的準確定位。而膠質瘤呈浸潤性生長，即使在增強CT及MRI顯微鏡下均難以分辨腫瘤與正常腦組織間的界限，若是術前接受過放療的膠質瘤，放射性反應組織與腫瘤組織均表現為不均勻高回聲，很難準確判斷腫瘤組織的界限。因此，精確定位病灶對膠質瘤手術至關重要，是手術順利進行、降低手術損傷的前提。

手術中利用常規超聲可以清晰地顯示顱內病變的大小、形態、位置及周圍毗鄰情況,使精確定位,提高腫瘤全切率，減少正常腦組織的損傷成為可能[10]。但是很多膠質瘤在腦皮層表面很難與正常腦組織區分，或者腫瘤在腦內深部需要切開皮層進入而需選擇切入點，術中超聲造影很好地解決了這個問題，可準確、實時顯示腫瘤的位置，腫瘤內部的血管，與鄰近血管的關系，明顯優于常規超聲。

超聲造影劑的微泡可隨紅細胞在全身血液循環中運行，根據腫瘤微血管的密度不同而呈現不同的增強方式。病灶血管的形態和密度與周圍正常腦組織不同，團注造影劑后，可觀察到病灶與周圍腦組織明顯呈不同的增強特性，從而清晰地顯示腫瘤組織與正常腦組織的界限。Harrer等[11]應用諧波成像對25例腦腫瘤患者行超聲造影，并利用時間-強度曲線對腫瘤組織和周圍腦組織行定量分析，結果表明，腦組織的峰值強度、斜率及曲線下面積等參數均與周圍腦組織有顯著差別。目前，超聲造影技術可實時反饋病灶信息協助手術，尤其是對惡性程度較高的膠質瘤的定位有重要意義。

2.2粗略估計病變性質及膠質瘤級別間的關系 術中超聲可根據病變發生部位、回聲特點，初步估計病變性質，尤其是判斷病變的物理性質(囊性或實性)及了解其與周圍血管的關系，但對于腫瘤的良惡性判斷和腫瘤的分級仍有一定的困難[12]。

腦膠質瘤常表現為不均勻的強回聲，邊界多不清楚，周邊可見低回聲帶，為腫瘤周邊水腫所致。王佳等[13]研究發現，Ⅰ級腫瘤在超聲造影后顯示出比其他級別更多的鈣化；Ⅲ級腫瘤的回聲強度比其他級別略低；Ⅱ、Ⅲ級膠質瘤邊界尚清，腫瘤的回聲也比較均勻；Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤周邊水腫信號明顯，且邊界不易與正常腦組織分辨，36%的高級別腫瘤內部有超過一個壞死區域。不同病理級別的腦膠質瘤超聲造影圖像不同，這可能與不同級別的腫瘤細胞病理學特點有關。壞死是高級別膠質瘤的病理特征，超聲造影表現為病灶始終無增強，再結合術中超聲常規圖像有利于與低級別膠質瘤辨別。

目前，常用的超聲造影劑(聲諾維)始終在血液循環中流動并自由通過毛細血管網，但不能通過毛細血管壁彌散到細胞外間隙，是一種血管池造影劑，其微泡又可在很大程度上增加超聲背向散射，可使腫瘤血管顯示更為清晰。腦膠質瘤是人體最富新生血管的惡性腫瘤之一，血管增生的情況是腦膠質瘤病理分級的重要參數[13]。時間-強度曲線分析能反映腫瘤血管在超聲造影時微泡流速和流量隨時間的變化[14]。研究顯示[15]，高級別膠質瘤瘤體、瘤周水腫腦組織、正常腦組織的瘤體組織絕對峰值強度和瘤組織達峰值時間均顯著地高于低級別膠質瘤，說明膠質瘤惡性程度越高，腫瘤血管越豐富。因此，腦膠質瘤的術中超聲造影特點結合膠質瘤術前影像資料，可以幫助術者在術中對腦膠質瘤的病理情況有進一步的認識，有助于切除病灶。

2.3評估腫瘤的切除情況 由于腦膠質瘤侵襲性生長的生物學特性，臨床上發現腫瘤組織周圍多有不同程度的水腫帶，誤把水腫腦組織當腫瘤切除，可能造成不必要的腦功能損害[14]。雖然瘤周水腫的具體形成機制尚未明確，但多數研究認為惡性度較高的腦腫瘤生長快且有許多不成熟的血管，血管通透性增大，靜脈側支循環難以建立，故水腫較為顯著，而惡性程度較低的腫瘤生長緩慢，其內部血管比較成熟，血管通透性無明顯增大，較早形成完善的側支循環，瘤周水腫較輕[16]。因此，行術中超聲造影可以區分病灶與病灶周圍水腫的腦組織，從而改善術中常規超聲對腫瘤與水腫腦組織區別困難的缺陷。

膠質瘤切除不全是術后復發的重要根源之一，手術要盡可能減少正常腦組織損傷，同時盡可能完全切除腫瘤,但已浸潤到周邊鄰近組織的殘余瘤組織肉眼難以分辨，這會成為再次復發的根源，惡性程度較低的腦膠質瘤也具有浸潤性。應用超聲造影確認切除程度是非常重要的，因為過度的切除會損傷正常腦組織。腫瘤切除后，殘留與血栓、瘢痕均呈強回聲，有時區別困難，而彩色多普勒可通過顯示局部可疑病灶內有無血流信號來判斷殘瘤的存在，但有一定局限性。術中超聲造影可彌補其不足[17]，通過顯示病灶內的微小血管，提高對于低速血流信號的檢出，可根據病灶是否有強化以及強化特征來判膠質瘤的切除程度，效果與數字減影血管造影相媲美。而超聲因具有儀器設備方便、費用合理、快捷、無放射性損傷等優點，在顱腦外科術中，較數字減影血管造影有更高的實用價值。術中超聲造影可幫助識別腫瘤邊界，指導外科精確手術，大大地提高了腫瘤切除率[18]。此外，病灶切除后觀察瘤腔周圍有無造影劑異常強化的同時觀察瘤腔內有無造影劑逸出，從而判斷有無隱性出血。

3 超聲造影在神經膠質瘤方面的應用前景

3.1開發專用術中造影探頭 專用的術中超聲探頭需要滿足防水、體積小、形狀適合握持等特點，現在的術中超聲造影仍在使用常規探頭，其缺點是頻率不適宜、體積較大、操控性不佳等。因此，需要開發專用的術中超聲造影探頭。

3.2靶向超聲微泡技術 近年來，靶向超聲微泡技術拓展了超聲造影的應用范圍，靶向超聲微泡的藥物與基因治療以及分子超聲造影顯像技術引起了人們的廣泛關注。

靶向超聲微泡技術的發展，使傳統超聲微泡技術不僅可提供組織和器官的解剖和血流情況，還可提供組織和器官的分子特征。Ellegala等[19]研究發現，超聲造影可定性評價神經膠質瘤的新生微血管分布，腫瘤新生血管的外周密度最大。超聲分子成像為病灶的早期發現、治療方案的制訂以及治療效果的評估提供了重要的客觀依據。總之，靶向微泡技術不僅可提高腦膠質瘤超聲診斷的準確性，在腦膠質瘤治療中也具有廣泛的應用前景。

3.3超聲造影功能性成像的研究 功能性成像是通過研究組織器官的血流、代謝和受體的改變來反映各種病理生理或解剖結構的變化。研究局部腦組織血流灌注量的變化，對于早期發現腦缺血性病變，以及對腦腫瘤進行病理生理學分析有重要的臨床意義。總之，超聲造影功能性成像是與多普勒功能成像完全不同的一種參數成像方式，新的造影劑和分析軟件結合應用可獲取時間-強度曲線及反映組織血流灌注的各種參數。

3.4術中超聲造影與三維超聲 三維超聲彌補了二維超聲在空間顯像上的不足，但是三維超聲在顱腦外科中的應用起步較晚。目前，顱腦三維超聲還限于三維重建。國內有學者進行過三維血流重建的研究，國外的研究較多，包括腦組織造影對比三維成像[20]。三維超聲與術中超聲造影聯合應用在顱腦外科中的應用研究較少，其價值還有待進一步研究。

4 問題與展望

術中超聲造影技術在應用過程中還存在以下不足：①實際上腦膠質瘤種類繁多，形態各異，對于膠質瘤的超聲造影特征還不夠全面，有待補充及進一步研究。②通過超聲造影檢查，也僅能初步判斷膠質瘤的分級。另外，部分高級別膠質瘤存在混雜其他級別成分，在超聲造影中的低峰值與腫瘤周圍水腫腦組織如何鑒別還未研究[21]。腦腫瘤超聲造影顯示效果是否受血腦屏障影響以及不同腦腫瘤的增強模式和增強時間，均有待于進一步研究。

術中超聲造影結合了術中超聲技術和超聲造影技術的優點，能進一步準確定位膠質瘤，縮短手術時間，并指導術者及時切除殘留腫瘤，在很大程度上提高了腫瘤的切除率，延長患者生存期。相信隨著技術的不斷發展，對于超聲圖像認識的增強，新型超聲造影劑的出現，神經外科醫師和超聲醫師密切配合，術中超聲造影在神經膠質瘤領域的應用會進一步深化。

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