TIA 及輕型卒中遠期復發卒中及死亡的隊列研究

楊 潔 ，高慶春，陳向燕，黃家星，殷建瑞，解龍昌，高 聰

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)是神經科臨床上常見急性缺血性腦血管病，具有短暫性、局灶性、反復性等特點。TIA 患者長期以來都被認為是發生卒中的高危人群。對TIA 后接受常規治療人群進行研究，發現其早期卒中率約為10%～13%［1］。既往關于TIA 和/或輕型卒中后發生卒中及死亡的危險因素的研究結論有較多爭議，包括人群隊列研究［2］及醫院隊列研究［3］。然而，既往相關研究存在各種不同的缺陷，有的隨訪年限較短，并且大部分研究多集中于研究血管性危險因素包括高血壓［4］、糖尿病［4］或心房纖顫等，并未考慮到影像學因素，如核磁共振所示的新鮮病灶［5，6］及血管狹窄［6］等，近些年來關于TIA 及輕型卒中的預后研究已經越來越認識到影像學因素的重要性［5，6］。而本研究將在一個連續入院的醫院隊列中進行TIA 及輕型卒中后長期預后的觀察，不僅囊括多種常見的血管性危險因素，而且涉及目前研究相對較少的影像學特征。

1 材料與方法

1.1 研究對象 香港中文大學威爾斯親王醫院神經內科2004 年1 月～2005 年12 月連續入院的、發病48 h 內完成頭部MRI 檢查的，確診為TIA和/或輕型卒中的患者共278 人，其中男165 例，女113 例，平均年齡64.9 ±13.2 歲。TIA 診斷標準采用美國國立衛生院(NIH)在1990 年制定的腦血管病分類III 中的定義:由于局部腦或視網膜缺血引起的短暫性神經功能缺損發作，典型臨床癥狀持續不超過24 h［7］。卒中診斷標準為:突然出現的頸內動脈系統或椎基底動脈系統局灶癥狀，持續時間超過24 h，排除腦部腫瘤、癲癇、暈厥等疾病。而輕型卒中定義:滿足上述卒中的標準，且入院后首次美國國立衛生院卒中評分(NIHSS)＜3。由于TIA 和輕型卒中的臨床表現及預后等特征具有較高的一致性，我們在此將這兩組患者合并在一起進行觀察［8］。

1.2 研究方法 采用統一的調查表進行調查，內容包括患者的一般情況(人口學特征)、既往史(高血壓、高甘油三酯血癥、糖尿病、心臟病等)、個人生活方式(吸煙、飲酒習慣)、輔助檢查(空腹血糖、血脂、頸動脈及顱內動脈狹窄的測量、顱內新鮮病灶的記錄)。詳細的危險因素定義如下:高血壓(安靜狀況下收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg)、高甘油三酯血癥(空腹甘油三脂≥6.0 mmol/L 或使用降脂藥)、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L)、缺血性心臟病(心肌梗死、或心絞痛、或冠脈成形術、或冠脈搭橋術)、心房纖顫(入院前或后至少一次心電圖提示)、吸煙(既往曾有)、飲酒(既往曾有)、頸動脈狹窄(由頸動脈彩超測量，≥50%狹窄)、顱內動脈狹窄［由磁共振血管成像(MRA)測量，≥50%狹窄］、責任病灶［磁共振彌散加權成像(DWI)顯示與此次發病癥狀符合的急性病灶］。

患者出院后，以定期門診復診方式進行隨訪，對不能門診復診的患者進行電話隨訪。終點事件包括:(1)缺血性卒中;(2)死亡。截止隨訪終點為2012 年6 月30 日。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0 統計軟件進行數據處理。先應用χ2檢驗及t 檢驗對入選因素進行單因素分析、篩選出對TIA/輕型卒中患者長期復發嚴重卒中有意義的影響因素，再將這些因素引入多因素非條件Cox 回歸分析，以風險函數比(HR)值及95%可信區間(95%CI)估計各因素的危險度。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響TIA/輕型卒中預后的單因素分析對發生及未發生卒中的患者進行上述各指標的單因素分析顯示:高齡、缺血性心臟病、既往有卒中病史、既往有TIA 病史為TIA/輕型卒中患者是遠期發生卒中有意義的影響因素。對死亡組與生存組上述各指標進行單因素分析顯示:高齡、男性、糖尿病史、缺血性心臟病史、頸動脈狹窄、有DWI 急性病灶為增加TIA/輕型卒中患者長期死亡風險有意義的影響因素(見表1)。

2.2 相關影響因素的Cox 回歸分析 將單因素分析篩選出來的有意義的影響因素:上述兩組單因素分析中的有意義的危險因素分別引入多因素非條件Cox 回歸分析，結果顯示:缺血性心臟病史、缺血性卒中病史是TIA/輕型卒中患者長期復發卒中的獨立危險因素(見表2);而高齡、男性、糖尿病史及DWI 急性病灶則為TIA/輕型卒中患者長期死亡風險的獨立危險因素(見表3)。

表1 TIA/輕型卒中患者長期復發嚴重卒中及死亡的相關影響因素的單因素分析

表2 TIA 及輕型卒中患者遠期發生卒中的相關影響因素(Cox-回歸分析)

表3 TIA 及輕型卒中患者遠期死亡的相關影響因素(Cox-回歸分析)

3 討論

TIA 往往具有較高的卒中危險性，是嚴重的、需緊急干預的卒中預警事件。在既往的研究中，對TIA及輕型卒中后患者的預后評價多集中在TIA 后短期內，一般在7～90 d 范圍內［9］。而對TIA 后的長期預后(＞1 y)，包括發生卒中及死亡的事件研究相對較少，而且對輕型卒中(NIHSS ＜3)這一和TIA 臨床特征相似的卒中類型關注較少，而本研究則解決了這兩方面的問題。

我們的研究顯示，在中國TIA 及輕型卒中患者中，有缺血性心臟病的患者發生卒中的風險是沒有此疾病的患者發生卒中的風險的兩倍以上。既往的研究顯示，TIA 或輕型卒中短期內(90 d)發生卒中的危險因素并沒有類似的結論［10］。而對應的一個TIA 后長期(23.4 個月)的生存分析研究則與我們的結論一致［11］。這也給我們一個重要的提示:有缺血性心臟病的患者(包括心肌梗死、或心絞痛、或冠脈成形術、或冠脈搭橋術)，在發生TIA 或輕型卒中后，再次發生嚴重卒中的風險升高。因為患有缺血性心臟病的患者常有多種血管危險因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥及顱外大血管病變［12］。

在對TIA 及輕型卒中患者的遠期死亡事件進行分析發現，除了高齡、男性這些較常見的人口學特征之外，糖尿病史和DWI 顯示新鮮梗死病灶是患者死亡的獨立危險因素。其中糖尿病作為缺血性卒中后短期及長期死亡的危險因素已有報道，且與本研究結果類似［13，14］。有糖尿病的患者發生卒中的風險是沒有此疾病的患者的兩倍左右。因為糖尿病患者往往并發多種病變，包括動脈粥樣硬化及代謝障礙，從而導致預后不良［13］。而DWI 上顯示有急性梗死病灶，也是TIA 及輕型卒中遠期死亡事件的獨立危險因素。這一結論在既往的短期預后研究中已得到證實，但其對患者長期預后的影響暫時較少受到關注。DWI上的新鮮病灶往往和更為嚴重的臨床癥狀、更多的危險因素及更嚴重的血管病變相關。我們的研究結果證實，在TIA 及輕型卒中的患者中，DWI 上出現急性病灶，是一個提示患者長期預后不良的重要指標，也更需要對這些患者加強二級預防治療和健康教育。

綜合分析發現，對TIA 及輕型卒中的患者，不僅要在急性期加強治療，防止其進展為嚴重卒中事件，更要在急性期之后堅持長期(至少＞5 y)的二級預防治療，特別是對于合并有糖尿病及缺血性心臟病的患者，因為其遠期的預后相對不良，往往更需要關注并加強預防。

［1］Giles MF，Rothwell PM.Risk of stroke early after transient ischaemic attack:a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Neurol，2007，6(12):1063 -1072.

［2］von Weitzel-Mudersbach P，Andersen G，Hundborg HH，et al.Transient ischemic attack and minor stroke are the most common manifestations of acute cerebrovascular disease:a prospective，population-based study-the Aarhus TIA study［J］.Neuroepidemiology，2013，40(1):50-55.

［3］Weimar C，Benemann J，Huber R，et al.Long-term mortality and risk of stroke after transient ischemic attack:a hospital-based cohort study［J］.J Neurol，2009，256(4):639 -644.

［4］Hankey GJ.Long-term outcome after ischaemic stroke/transient ischaemic attack［J］.Cerebrovasc Dis，2003，16(1):14 -19.

［5］Coutts S B，Eliasziw M，Hill M D，et al.An improved scoring system for identifying patients at high early risk of stroke and functional impairment after an acute transient ischemic attack or minor stroke［J］.Int J Stroke，2008，3(1):3 -10.

［6］Prabhakaran S，Chong J Y，Sacco RL.Impact of abnormal diffusionweighted imaging results on short-term outcome following transient ischemic attack［J］.Arch Neurol，2007，64(8):1105 -1109.

［7］Special report from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke.Classification of cerebrovascular diseases III［J］.Stroke，1990，21(4):637 -676.

［8］Yang J，Fu JH，Chen XY，et al.Validation of the ABCD2 score to identify the patients with high risk of late stroke after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke［J］.Stroke，2010，41(6):1298-1300.

［9］Giles MF，Rothwell PM.Risk of stroke early after transient ischaemic attack:a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Neurol，2007，6(12):1063 -1072.

［10］Tsivgoulis G，Spengos K，Manta P，et al.Validation of the ABCD score in identifying individuals at high early risk of stroke after a transient ischemic attack:a hospital-based case series study［J］.Stroke，2006，37(12):2892 -2897.

［11］Weimar C，Benemann J，Huber R，et al.Long-term mortality and risk of stroke after transient ischemic attack:a hospital-based cohort study［J］.J Neurol，2009，256(4):639 -644.

［12］De Silva DA，Woon FP，Moe KT，et al.Concomitant coronary artery disease among asian ischaemic stroke patients［J］.Ann Acad Med Singapore，2008，37(7):573 -575.

［13］Kamalesh M，Shen J，Eckert GJ.Long term postischemic stroke mortality in diabetes:a veteran cohort analysis［J］.Stroke，2008，39(10):2727 -2731.

［14］Kaarisalo MM，Raiha I，Sivenius J，et al.Diabetes worsens the outcome of acute ischemic stroke［J］.Diabetes Res Clin Pract，2005，69(3):293 -298.