藥品再注冊中存在的問題分析

李莉，曠吉琳，朱麗萍，高天

·藥事管理·

藥品再注冊中存在的問題分析

李莉1，曠吉琳1，朱麗萍1，高天2

目的：促進再注冊工作的順利進行，同時繼續完善再注冊工作，以更好的發揮其在藥品監管中的作用。方法：通過學習國家食品藥品監督管理局發布的相關法律法規及相關文獻資料，對四川省2013年上半年化學藥品再注冊審批過程中存在的問題進行歸納和分析。結果：再注冊工作需要監管部門及企業相關人員等多方的協同合作。

藥品再注冊；存在的問題；

《藥品注冊管理辦法》規定，藥品批準文號有效期為5年，有效期屆滿，需要繼續生產的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再注冊。再注冊工作開展過程中，可借鑒的資料一般以間接依據為主，即為企業提供的與該品種相關的批準證明文件、生產銷售情況、臨床使用情況及不良反應情況、處方工藝及藥品標準等申報資料，所以藥監部門工作人員對申報資料的審查就顯得尤為重要。再注冊申報資料的審查，嚴格按照《藥品注冊管理辦法》及《藥品再注冊工作方案》的要求，結合《藥品再注冊審查要點》進行，目的在于淘汰不具備生產條件、質量不能保證、安全風險高等有安全隱患的品種[1,2]。在化學藥品再注冊審批過程中存在著一些問題，通過對這類問題的歸納和分析，能夠完善再注冊工作，使其更好的發揮其在藥品監管過程中的作用。

1 資料與方法

1.1 資料

2013年2月至2013年7月四川省化學藥品再注冊品種資料。

1.2 方法

分析、總結審批過程中出現的問題，將出現的問題進行分類，選擇出現頻次較多及存在安全隱患的問題進行分析和討論。

2 結果

2013年2月至2013年7月化學藥品再注冊審批過程中存在的問題見表1。

表1 相關問題及其出現次數

3 討論

在資料審核過程中，出現頻次較多的問題類型往往是因為現有法律法規不明確或企業相關人員專業認知不足。而有些問題雖然出現頻次較少，但由于監管部門責任劃分不明，有可能存在安全隱患，所以也提出來進行分析。以下是對具體問題進行的討論。

3.1 關于再注冊批件主送單位的問題

3.1.1 再注冊工作中常見情況 關于再注冊批件主送單位的問題，一是新藥證書涉及到兩家企業，藥品注冊批件主送為兩家企業，生產企業只有一家；二是新藥證書為生產企業與研發單位共同申報注冊，藥品注冊批件主送單位為該生產企業與研發單位兩家企業。以上兩種情況在生產企業申請再注冊時，不能提供與藥品注冊批件上另一家企業之間關于知識產權及藥品銷售權等的相關轉讓合同或轉讓證明，所以在有這種情況的品種申請再注冊時往往在再注冊申請表中只填寫了一家企業，也就是說在再注冊批件上主送單位僅一家企業。

3.1.2 情況分析 相關的填寫說明中提及了企業在申報藥品注冊時,申請表可以填入機構1-5。機構1是指具備本品生產條件，申請生產本品的藥品生產企業, 機構2、3、4、5（除生產企業外，對于同時有申請新藥證書的機構、國外包裝廠等的，應填寫機構2-5。詳見填表說明。），對于新藥申請，必須填寫申請新藥證書的機構[3]，但是在再注冊申請表中只能填入機構1。所以，我們針對這種情況展開分析。

關于再注冊批件主送單位的問題，我們應當考慮，如生產企業在申請再注冊后，再注冊批件為本企業獨有，這樣是否會損害藥品批準文號共同持有者的利益。具體說來，有幾個關鍵的問題：其一，新藥申請通過后，國家食品藥品監督管理局核發新藥證書及藥品批準文號，藥品批準文號有限期為5年，到期后申請再注冊，到獲得藥品再注冊批件后，是否意味著藥品再注冊批件與原藥品注冊批件具有同等效益，如不是，說明原藥品注冊批件還具有證明意義，所以此問題便無意義；其二，藥品批準文號所有者依據是新藥證書還是注冊批件，事實上新藥證書與藥品注冊批件的持有者也有不一致的情況；其三，藥品再注冊是否僅是針對生產企業的再評估，藥品批準文號持有的憑證仍為原藥品注冊批件，直至相關企業間產生變更協議，藥品批準文號持有的憑證轉變為原注冊批件及企業間的變更協議共同證明。

3.2 關于注射劑滅菌工藝驗證資料的問題

注射劑在申請再注冊時，需要提交滅菌工藝驗證。而注射劑按工藝大致可分為最終滅菌工藝生產及無菌工藝生產兩類。如粉針劑等由于主要成分熱不穩定等多種原因，不宜采用最終滅菌，一般都采用無菌工藝生產。無菌工藝生產雖然與最終滅菌的工藝不同，但同樣需要提供滅菌工藝驗證資料，在實際工作中，有很多企業在申請無菌工藝生產的品種的再注冊時，認為無菌工藝生產的品種無滅菌工藝，不用提供滅菌工藝驗證相關資料，這說明這類企業的相關工作人員專業知識欠缺。

采用無菌生產工藝的小容量注射劑和凍干粉針劑的工藝驗證包括設備驗證、環境監測、培養基灌裝驗證、除菌過濾系統適應性驗證；無菌分裝粉針劑的工藝驗證主要為培養基灌裝驗證試驗。在申請再注冊時，需準備以上資料[4]。

3.3 省、市局抽樣不合格的品種

3.3.1 情況說明 依據《藥品注冊管理辦法》相關規定，企業在申請再注冊時，應提供五年內生產、銷售、抽驗情況總結，對產品不合格情況應當作出說明。

在這項工作中，出現不合格情況大部分為產品檢查項目的某個或某幾個檢查項不合格，其中也有因為樣品保存不當或小概率事件的發生而影響該產品某次抽樣的結果，例如注射劑的澄明度這一項，就很容易因為樣品保存不當而使檢驗結果為不合格。這時抽驗單位會出具一份產品不合格的檢驗報告。

當發現并改正了某些致使結果改變的因素后，再對上述情況的品種進行抽樣，由于產品本身質量確實不存在相應的問題，所以檢驗結果為合格。這時抽驗單位還應出具相應的情況說明或證明。

3.3.2 分析 目前，企業信用行為還沒有普遍發生，而上述問題的發生很有可能是企業為了單方面的經濟利益的欺騙行為。

這種欺騙行為的發生有兩個比較重要的因素。首先，如果產品抽樣不合格，會直接影響到企業的經濟利益，在利益的驅使下，企業有可能會利用不法手段“挽回”利益。第二，就是出具證明的監管部門責任劃分的問題。再次抽驗合格后，出具的證明上，無直接的負責人，當不合格產品流向市場，日后出現安全問題，就不容易追究責任，因此，存在較大的安全隱患。

3.4 原藥品注冊批件要求在恢復生產前進行現場核查和首批檢驗

原藥品注冊批件要求在恢復生產前進行現場核查和首批檢驗，現場核查通過及首批檢驗合格后才能恢復生產。生產企業在申請再注冊時，如藥品已恢復生產，就應提供由省局完成現場核查和首批檢驗工作后出具的“通知書”，證明恢復生產前現場核查通過及首批檢驗合格均合格，該品種才能進行再注冊。

出現無此證明的情況，通常原因主要有以下幾個。第一，因為企業相關工作人員對藥品注冊程序不了解；第二，是企業職工流動性大，且沒有做好工作交接，導致重要文件丟失；第三，藥品注冊人員應具有基本的業務能力，當前無相關的專業培訓，只能靠企業自己培養，以致出現較多問題。

本文通過申報資料審查過程中遇到的問題結合藥品再注冊相關法律法規及相關文獻資料進行分析探討。再注冊資料審核過程中的資料一般以間接依據為主，即企業提供的包括產品的批準證明文件、標準、處方及工藝、不良反應、生產情況等申報資料，那么就要靠藥監部門人員的審核來把關[5]。同時，企業相關工作人員的專業素質水平和監管部門的責任劃分問題，都會對再注冊工作有直接的影響。所以再注冊工作需要多方面的協同合作。

[1] 國家食品藥品監督管理局.關于做好藥品再注冊審查審批工作的通知(國食藥監注[2009]387號)[S].2009.

[2] 國家食品藥品監督管理局.藥品注冊管理辦法(國家食品藥品監督管理局令28號)[S].2007.

[3] 國家食品藥品監督管理局.關于對藥品注冊申請表以及填表說明征求意見的通知.(食藥監注函152號)[S].2007.

[4] 李錚,田曉娟,周宏,等.化藥及生化藥注射劑再注冊審查要求與注意事項[J].首都醫藥,2011,01(下)4-5.

[5] 劉金霞.藥品再注冊技術審評要點分析及思考[J].中國藥物警戒,2012,9(7):418.

（責任編輯：蔣淼）

Analysis of the problems existed in drug re-registration

LI Li1, KUANG Ji-lin1, ZHU Li-ping1, GAO Tian2//(1.Chengdu university of Traditional Chinese Medicine, Chengdu Sichuan 610041, 2. Affliated Hospital of Chengdu university of Traditional Chinese Medicin , Chengdu Sichuan 610041)

Objective:To promote the re-registration of drugs successfully, and continue to improve it for better development of its function in drug administration.Method:The existed problems in re-registration of chemical drugs in the frst half of 2013 were summarized and analyzed with the guidance of the China Food and Drug Administration issued relevant laws and regulations and the relevant literature.Result:Re-registration of drugs need the efforts from registration commissioner and drug regulatory department.

Drug re-registration; problems

R 951

A

1674-926X(2014)04-011-03

1.成都中醫藥大學，四川 成都 610075 ；2.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610072

李莉（1989-），女，碩士研究生，主要從事中藥理論與應用研究Tel:18200338986 Email:304709021@qq.com

高天(1963-)，女，主任藥師，主要從事中藥安全性研究Tel:18980769037 Email:tiangao@hotmail.com

2013-10-22