5α-氯-6β-羥基-雄甾-3,17-二酮的合成

金 燦，劉建鋒，俞傳明

（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

米非司酮是第一個孕酮受體拮抗藥，屬新型抗孕激素。由于產生較強的抗孕作用，且無孕激素、雌激素、雄激素和抗雌激素活性，在臨床上有廣泛的應用。1982 年法國Roussel-Uclaf 公司首先推出米非司酮作為抗早孕藥物，現在用于治療子宮肌瘤、腺肌癥、子宮內膜癌、卵巢癌、終止或延緩妊娠、緊急避孕等[1-4]。

目前通用方法基本以半合成法制備米非司酮，主要原料是醋酸雙烯妊娠烯酮，中間經過19步反應得到最終產物。由于醋酸雙烯妊娠烯酮來源有限，價格昂貴，我們設計以4-雄烯二酮為原料，合成關鍵中間體5α-氯-6β-羥基-雄甾-3,17-二酮（圖1），進而實現米非司酮的合成。在文獻方法[5-9]的基礎上，設計乙二醇保護羰基使雙鍵位移，位移雙鍵鹵羥化，水解后合成目標化合物。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

B-540 型電熱熔點儀(溫度未校正)；Varian 一400 MHz 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內標）；Trace DSQ FINNIGSN 型質譜儀。

4-AD（4-雄烯二酮），工業品；其余所用試劑均為分析純。

圖1 化合物3 的合成路線

1.2 合成方法

1.2.1 3,3,17,17-雙（亞乙二氧基）-5-烯-雄甾（2）的合成

將4-AD 1.5 g(5 mmol）、乙二醇20 mL、原甲酸三乙酯2.12 g（0.02 mol）、對甲苯磺酸0.0375 g加入通N2保護的50 mL 三口反應瓶中，室溫反應3 h，TLC 點板跟蹤反應，反應結束，加入飽和碳酸氫鈉水溶液60 mL，攪拌30 min，靜置1 h，過濾，水洗至中性，烘干得產品1.67 g,產率97.3%，mp 223 ℃。1H-NMR δ：0.86 (s,18-CH3),1.03（s,19-CH3）,2.40 (dd,J1=9.2 Hz,J2=8.5 Hz,16-CH),2.57(m,4-CH),3.94 (m,OCH2CH2O),5.37 (m,6-CH);ESI-MS：m/z：375.2{[M+H]+}。

1.2.2 5α-氯-6β-羥基-雄甾-3,17-二酮（3）的合成

在干燥的100 mL 二口燒瓶中加入化合物2 1.9 g(5 mmol)、丙酮30 mL，攪拌溶解，用冷凍機冷至-35 ℃，待溫度穩定，加入2.85 g 自來水，再加入0.3 g 冰乙酸,過一段時間溫度穩定在-35 ℃，滴加TCCA 0.47 g(2 mmol)和5 mL 丙酮的混合溶液,攪拌反應保溫8 h。TLC 跟蹤反應，待反應不再變化，加入濃HCl 5 mL，攪拌1 h，倒入預先配置的0.8 g NaHSO3和15 mL 水的混合溶液，濃縮掉丙酮，加入適量自來水至溶液中無固體析出，抽濾得固體，在65 ℃下烘干稱重，得到白色固體1.2 g，產率90.0%，mp 175 ℃～177 ℃。1H-NMR δ:0.92 (s,18-CH3),1.32 (s,19-CH3),2.40 (dd,J1=19.2 Hz,J2=8.5 Hz,16-CH),2.77 (dd,J1=17.2 Hz,J2=9.6 Hz,4-CH2),3.57 (m,6-CH),3.78 (m,6-OH);ESI-MS：m/z：384.1 {[M+H]+}。

2 結果與討論

2.1 化合物2 的合成

2.1.1 保護試劑的選擇

羰基保護試劑常用的有新戊二醇和乙二醇，對這兩種保護試劑進行考察。羰基保護反應中需要除水，一般有兩種方法：一是加熱共沸除水，另一種是加入除水劑。對保護試劑和除水方法設計實驗，實驗結果見表1，加入除水劑的反應明顯優于不加除水劑的反應，乙二醇作為保護試劑比新戊二醇產率高。所以選擇乙二醇既作為反應試劑又作為溶劑，反應中加入原甲酸三乙酯除水。

表1 不同保護試劑對反應的影響

2.1.2 催化劑的選擇

確定了反應試劑和溶劑為乙二醇之后，考察不同催化劑對實驗的影響，由表2 可知對甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸作催化劑反應效果較好。其他催化劑不是酸性較弱，就是酸性太強，反應產率較低。鑒于三氟乙酸、三氟甲磺酸腐蝕性強，對工業生產設備要求高，優先選擇使用TsOH作為催化劑。

表2 不同催化劑對反應的影響

2.1.3 催化劑用量的選擇

如表3 所示，改變催化劑TsOH 的用量，反應結果無明顯變化。因此選擇使用0.05 eq 的催化劑催化反應。

表3 催化劑的用量對反應影響

2.1.4 反應溫度的選擇

表4 表明，溫度0 ℃時，降低了反應活性，產率較低;30 ℃時，反應產率已達到最大，再升高溫度對反應無明顯影響。所以選擇室溫（20 ℃～40 ℃）作為反應溫度。

表4 反應溫度對實驗影響

2.2 化合物3 的合成

2.2.1 鹵化試劑的選擇

鹵羥化試劑是影響鹵羥化反應的關鍵因素，因為不同鹵羥化試劑活性不同，通過實驗選擇最佳的鹵羥化試劑。實驗結果如表5 所示，在其他條件相同的情況下，三氯異氰尿酸作鹵羥化試劑，產品產率最高。

表5 不同鹵源對雙鍵鹵羥化的影響

2.2.2 其他因素的選擇

確定了氯羥化試劑后，重點對TCCA 氯羥化條件進行摸索。改變反應的溫度、時間、溶劑進行考察，結果如表6 所示，在-35 ℃下，丙酮作溶劑，8 h 反應就可進行完全。延長反應時間，產率反而下降，這是因為部分目標產物轉化為副產物，說明8 h 反應就已經進行完全。溫度過高，TCCA 容易分解且易生成雜質，目標產物產率較低。改用其他溶劑，反應產率較低，這是由于丙酮有助于氯羥化反應的進行，其他溶劑無此作用。

表6 其他因素對實驗的影響

本文設計了4-AD 合成5α-氯-6β-羥基-雄甾-3,17-二酮的新方法，并對合成工藝進行了優化，產率高，步驟短，有較大工業應用價值。該中間體可以用于合成米非司酮及其他甾體激素，應用前景非常廣泛。

2.3 副反應研究

由2 合成3 的主要副產物為5β-羥基-6α-氯-雄甾-3,17-二酮（圖2）。控制反應溫度和時間可有效抑制副反應的發生。在2 的氯羥化反應中，形成的過渡態氯金翁離子6 位空間位阻小優先被OH-進攻，動力學控制生成目標產物3，而5 位羥基副產物不易形成但形成之后比較穩定由熱力學控制，所以通過降低反應溫度和控制時間可顯著降低副產物的生成，如表6 所示，在最佳反應條件下，幾乎無副產物生成。

圖2

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