R-FND方案與R-CHOP方案治療MALT淋巴瘤的療效評價*

王坤薛宏偉趙燕偉朱靜娟王宣

R-FND方案與R-CHOP方案治療MALT淋巴瘤的療效評價*

王坤①薛宏偉①趙燕偉①朱靜娟①王宣①

目的：評價利妥昔單抗（R）聯合FND方案與CHOP方案治療MALT淋巴瘤的療效與安全性。方法：將入組初治MALT淋巴瘤患者隨機分入CHOP方案組及FND方案組，并根據是否加用利妥昔單抗分為4組：FND組、R-FND組、CHOP組、R-CHOP組。治療后定期隨訪，評估無失敗生存（FFS）、總生存（OS）。結果：54例患者中，FND組與CHOP組比較，治療總有效率分別為57.1%、46.2%（P=0.25），R-FND組與R-CHOP組比較，治療總有效率分別為92.3%、85.7%（P=0.19）。中位隨訪32.4個月，FND組與CHOP組3年FFS率分別為35.9%和34.7%（P=0.39）；R-FND組與R-CHOP組3年FFS率分別為69.8%和75.5%（P=0.01）。結論：FND 與CHOP方案療效相當。兩方案聯合利妥昔單抗，有效率差異不明顯，但R-CHOP方案在無失敗生存更具優勢，且耐受性優于R-FND方案。

MALT淋巴瘤； 利妥昔單抗； 氟達拉濱； CHOP； FND

黏膜相關淋巴組織邊緣區B細胞淋巴瘤（MALT lymphoma）現仍無標準化療方案，既往臨床多以CHOP、CVP方案等為主。近年來，以氟達拉濱為代表的新嘌呤類似物在MALT淋巴瘤中的治療價值得到明確肯定，氟達拉濱聯合烷化劑方案（氟達拉濱+米托蒽醌+地塞米松，FND）在臨床治療中得到較廣泛應用[1]。CD20單克隆抗體作為B細胞淋巴瘤的劃時代藥物，其在MALT淋巴瘤治療中的臨床價值也被證實[2]。本次研究旨在探索FND方案聯合CD20單抗一線治療MALT淋巴瘤的療效及耐受性，比較其與CHOP方案聯合CD20單抗的療效優劣性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院腫瘤中心2008年7月-2012年12月期間確診并收治的54例MALT淋巴瘤患者，所有患者均明確診斷為MALT淋巴瘤且均為初治患者，并未接受過放化療（單純抗HP治療失敗除外）。其中男24例，女30例，年齡27～75歲，中位年齡55歲。15例胃MALT淋巴瘤患者，非胃MALT淋巴瘤39例。

1.2 分組及治療方法 納入患者隨機分為CHOP方案組和FND方案組，根據患者的經濟情況加用利妥昔單抗，從而將所有患者劃分為4個治療組：FND組、R-FND組、CHOP組、R-CHOP組。治療方案：（1）FND方案：氟達拉濱20 mg/m2，第1～5天，靜脈注射；米托蒽醌10 mg/m2，第1天，靜脈注射；地塞米松10 mg/m2，第1～5天，靜脈注射或口服。聯合或不聯合利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈注射；每28天重復一療程，連續6周期；（2）CHOP方案：環磷酰胺750 mg/m2，第1天，靜脈注射；阿霉素25 mg/m2，第1天，靜脈注射；長春新堿2 mg/m2，第1天，靜脈注射，強的松50 mg/m2，第1～5天，口服。聯合或不聯合利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈注射；每21天重復一療程，連續6周期；應用利妥昔單抗患者在治療結束后繼續維持治療1年。

1.3 觀察指標及評價標準 在入組時和每個療程前都要進行實驗室檢查和血象指標的檢測。在第2、4、6個療程和治療結束時還需進行腫瘤發生部位的檢測從而評估治療療效。隨訪期的檢查每3個月進行1次，連續2年，以后每6個月一次。反應率和終點評估參照國際工作組評價標準。主要終點是治療6個療程（6個月）后的有效性。次要終點是6個療程化療結束時的有效性評估，無失敗生存（FFS）。FFS是指從入組到治療失敗，復發或死亡的時間間隔，根據Kaplan－Meier方法計算。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析，計數資料采用 χ2檢驗或Fisher’s檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組治療療效的比較 FND組14例患者，治療總有效率為57.1%（8/14），CR率為42.9%（6/14）。CHOP組13例患者，治療總有效率為46.2%（6/13），CR率為23.1% （3/13），兩組治療總有效率與CR率比較差異均無統計學意義（P=0.25、0.18）。R-FND組13例患者，治療總有效率為92.3%（12/13），CR率為84.6%（11/13）；R-CHOP組14例患者，治療總有效率為85.7%（12/14），CR率為71.4% （10/14），兩組治療總有效率與CR率比較差異均無統計學意義（P=0.19、0.26），見表1。

表1 四種方案治療療效的比較

2.2 四組無失敗生存率的比較 隨訪至2013年12月，個體隨訪時間12～65月，中位隨訪32.4個月，FND組與CHOP 組3年FFS率分別為35.9%和34.7%（P=0.39）；R-FND組與R-CHOP組3年FFS率分別為69.8%和75.5%（P=0.01）。FND方案組與CHOP方案組間無失敗生存率相當，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

MALT淋巴瘤又被稱為結外邊緣區淋巴瘤，長期存在的抗原刺激是MALT淋巴瘤發生的重要病因之一，由于慢性炎癥長期刺激或自身免疫應答反應誘發B細胞的堆積，持續的應答反應產生多種細胞毒性產物，誘使基因畸形和基因突變，誘發多種機制例如多種途徑激活B細胞增殖相關的NF-κB因子，進而引起B細胞增殖的失控和惡性增殖[3-5]。現在已探明主要有6種微生物與之相關：幽門螺桿菌（Hp）、海爾曼菌、丙肝病毒、空腸彎曲菌、伯氏疏螺旋體和鸚鵡熱衣原體[6]。O’Rourke[7]證明長期遷延的Hp感染可以誘使裸鼠發生胃型MALT淋巴瘤。這也提示了Hp根治治療在早期胃型MALT淋巴瘤治療中的地位。其他病菌在MALT淋巴瘤中的病因學意義還沒有得到確切揭示。

針對Hp（+）的胃型MALT淋巴瘤，標準的抗Hp根治治療是早期（Ⅰ～ⅡE期）的首選治療，緩解率為77.5%[8]。但獲得緩解患者仍有約30%～50%在1年內復發或進展，另有約15%的患者在3年內復發[9]。即約有50%的Hp（+）的胃型MALT患者在接受抗Hp治療后仍需要進一步治療，對于這些抗Hp失敗的早期患者，以及Hp（-）、非胃型、非局限期MALT淋巴瘤患者的治療目前尚未達成一致意見。既往采用手術切除、放療、化療，單一或聯合應用。但近來發現，即使早期胃型MALT亦多為多灶性病變，手術往往不能達到根治，復發率較高且術后患者生活質量降低，故手術切除的地位下降。胃MALT淋巴瘤對放療敏感，對局限病灶的小劑量（25～35 Gy）累積野照射，可獲得良好的疾病控制[10]。但近年一宗大型臨床試驗結果顯示，早期胃MALT淋巴瘤化療的7.5年無事件生存率為87%。而手術根治與放療相當，均為52%。提示在此類患者中，單獨的化學治療是有效和安全的治療選擇，手術及放療可作為化療無效患者的保留治療手段[11]。

MALT淋巴瘤的化學治療參考惰性淋巴瘤的治療。近年來惰性淋巴瘤的治療取得了很大進展[11]。新型嘌呤核苷類似物包括氟達拉濱在惰性非霍奇金淋巴瘤，尤其在慢性淋巴細胞白血病和濾泡性淋巴瘤中抑制靜止期和分裂期細胞的作用顯著[12]。氟達拉濱與烷化劑有協同作用，鑒于含氟達拉濱的化療方案與傳統聯合化療方案相比療效明顯，氟達拉濱已經較多應用于惰性淋巴瘤的治療。近期多個大型臨床研究使用化學及免疫方法治療胃MALT淋巴瘤，證實氟達拉濱在治療MALT淋巴瘤方面具有顯著地抗腫瘤活性[13]。本次研究中單純化療治療組間比較，FND方案與傳統CHOP方案相對療效相當，提示FND在MALT淋巴瘤治療中可作為一線治療標準方案，因本次研究病例數較少，未產生統計學差異，但FND方案與CHOP方案比較，完全緩解率、總反應率均有提高趨勢，而無失敗生存率也有升高趨勢，擴大入組病例數后可能會使差異變得顯著。劉倩平等[14]也得出與之相類似結果。

利妥昔單抗為單克隆的人CD20抗體，其可通過多種途徑殺滅CD20陽性的B淋巴瘤細胞，如抗體依賴的細胞毒作用、補體介導的細胞毒作用等[15]。研究還發現其能提高腫瘤細胞對藥物的敏感性，使聯合化療獲得較好的療效。利妥昔單抗是應用于B細胞淋巴瘤的單克隆抗體，是一種具有劃時代意義的藥物，在多種B細胞淋巴瘤治療中，利妥昔單抗單獨或聯合常規化療方案（如CHOP方案）可以明顯提高患者無事件生產率及總體生存率。本次研究中，聯合利妥昔單抗組療效顯著優于未聯合單抗組，對比兩聯合利妥昔單抗治療組，兩組間治療反應相當，無顯著差異，再次證實利妥昔單抗在MALT淋巴瘤中的應用價值。筆者考慮利妥昔單抗所帶來的治療有效率收益顯著，可能掩蓋普通化療方案有效率差異。

本研究對54例MALT淋巴瘤患者施以不同化療方案，將治療后疾病緩解情況進行了統計和比較，發現化療方案聯合利妥昔單抗后完全緩解率有顯著提高，并能提高無失敗生存時間，其組間統計學差異明顯。在預后生存方面，單純FND和CHOP方案完全緩解率、緩解率和無疾病進展生存時間比較差異均無統計學意義。聯合利妥昔單抗的R-FND和R-CHOP方案相比較，其完全緩解率、總反應率比較差異也無統計學意義，但R-CHOP方案較R-FND方案在無失敗生存期方面有一定優勢，筆者考慮可能與FND所出現的嚴重骨髓抑制副作用相關。在總體生存方面，因隨訪時間較短，有待延長隨訪時間，進一步觀察研究。

在毒性方面，血液系統毒性主要以含氟達拉濱方案為主，較不含氟達拉濱方案骨髓抑制比率明顯增高，且骨髓抑制程度較重，其中有2例患者4周期化療后因嚴重、頑固的Ⅳ度骨髓抑制而終止治療。CHOP方案組主要不良反應為惡心、嘔吐等胃腸道反應，骨髓抑制較氟達拉濱方案組為輕，有兩例患者出現Ⅳ度骨髓抑制后給予集落刺激因子較快好轉。在應用利妥昔單抗的患者中有5例合并乙型病毒性肝炎，1例合并丙型肝炎，于化療同時給予抗病毒治療，未出現肝炎病毒爆發復制。總體各治療組均有較好的耐受性。

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The Efficacy of R-FND Regimen and R-CHOP Regimen in the Treatment of MALT Lymphoma

WANG Kun，XUE Hong-wei，ZHAO Yan-wei，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：041-043

Objective：To study the efficacy of rituximab （R） plus FND chemotherapy and rituximab plus CHOP chemotherapy for MALT lymphoma.Method：The group initially treated MALT lymphoma patients were randomly divided into the CHOP group and the FND group.According to whether the addition of rituximab were divided into 4 groups：FND group，R-FND group，CHOP group，R-CHOP group.Regular follow-up after treatment，failure free survival（FFS），overall survival （OS） were evaluated.Result：There were 54 patients enrolled onto the study.Overall response rates were 57.1%，46.2% for FND group and CHOP group（P=0.25），92.3% and 85.7% for R-FND group and R-CHOP group（P=0.19）. After a median follow-up of 32.4 months，3-year FFS were 35.9%，34.7% for FND group and CHOP group（P=0.39）. And 69.8%，75.5% for R-FND group and R-CHOP group（P=0.01）.Conclusion：FND regimen has same efficacy toCHOP regimen in overall response rates and FFS.But R-CHOP regimen is superior to R-FND regimen in terms of 3-year FFS. In addition，R-CHOP regimen has a better risk-benefit ratio compared with R-FND regimen.

MALT Lymphoma； Rituximab； Fludarabine； CHOP； FND

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.015

2014-02-27） （本文編輯：歐麗）

山東省科技廳攻關項目（2009GG2302033）

①青島大學附屬醫院 山東 青島 266003

薛宏偉

First-author’s address：The Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266003，China