IL-27在肺纖維化進程中的作用及機制研究

李昌波(綜述)，董昭興，張 濤(審校)

(昆明醫科大學第二附屬醫院呼吸內科，昆明 650031)

肺纖維化主要包括特發性肺纖維化、結節病、藥物或者放射線導致的纖維化等，其中以特發性肺纖維化為主。但各種類型的肺纖維化進程都有共同的規律，即肺間質、肺泡、肺小血管或末梢呼吸道都存在不同程度的炎癥，在反復的炎癥損傷和修復過中，肌成纖維細胞(myofibroblast,MFB)的增生可導致肺纖維化的形成[1]。

白細胞介素27(interleukin-27,IL-27)是2002年Pflanz等[2]發現的一種IL-6/IL-12細胞因子家族成員的一種新型白細胞介素，由p28和EB13兩個亞單位組成，由抗原呈遞細胞產生，在機體內發揮著促進和抑制炎癥的雙重作用。IL-27調節輔助性T淋巴細胞(T helper cells,Th細胞)的分化，可以促進初始CD4+增殖，使其向Th1細胞分化，同時抑制Th2細胞和Th17細胞的生長，而在Th1細胞高度活躍時，又會抑制Th1細胞的應答強度[3]。現已證實，IL-27在抗腫瘤、自身免疫性疾病、炎性腸病、感染、哮喘等方面有積極的作用。

1 IL-27與免疫調節

細胞免疫是由T淋巴細胞介導的，CD4+T淋巴細胞亞群主要分為Th1細胞、Th2細胞和調節性T淋巴細胞，它們所分泌的細胞因子相互調節，共同維持機體的免疫平衡。Th1細胞主要分泌IL-12、IL-2、干擾素γ等，Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等，調節性T淋巴細胞主要分泌IL-17。目前研究證實，Th1/Th2細胞間的免疫失衡是導致炎性反應的免疫基礎[4]，Th1細胞減弱，Th2細胞強化會加強炎性反應和免疫損傷。現已證實，IL-27可以促進初始T細胞，即Th0細胞向Th1細胞分化，促進Th1細胞免疫反應，促進自然殺傷細胞產生大量的干擾素γ、腫瘤壞死因子等炎性因子[3]。IL-27的另一個重要功能是對Th1細胞免疫反應起負反饋調控作用,當Th1細胞免疫反應過度表達時抑制Th1細胞免疫反應，使機體在防御免疫反應與過度的免疫反應引起的病理性損傷之間保持平衡狀態。同時，IL-27抑制早期Th2細胞的活化，實驗證明缺乏IL-27受體(IL-27 receptor,IL-27R)的小鼠，Th2細胞活性增強，小鼠的炎性反應增加[5]。Th0細胞還可以分化Th17細胞，是一類新近發現的T淋巴細胞亞群，高分泌IL-17，而近來研究證實IL-17可以介導免疫損傷，在博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中IL-17表達增高，促進成纖維細胞的增殖與活化，促進肺纖維化的形成[6]。而另有研究表明，IL-27可以通過信號轉導子和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)1信號通路下調IL-6和轉化生長因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)的表達抑制Th17細胞的分化，減少IL-17的生成[7]。IL-27通過增強Th1細胞炎性反應、減弱Th2細胞免疫反應、抑制Th17細胞的活化，從而達到調控免疫反應，抑制肺纖維化形成的目的。

2 IL-27的信號轉導通路

IL-27是抗原呈遞細胞分泌的一種細胞因子，必然會通過一定的信號轉導通路在體內發揮生物學效應。IL-27R廣泛存在于多種細胞的表面，由WSX-1/T細胞細胞因子受體和gp130組成，有研究表明，IL-27/WSX-1信號轉導途徑可下調呼吸道高反應性，減輕過敏性哮喘的肺部炎癥，而WSX-1缺陷小鼠Th2細胞反應增強，過敏性哮喘加重[8]。IL-27與受體結合后，通過Janus酪氨酸激酶(Janus tyrosine kinase，JAK)/STAT通路完成信號轉導，JAK/STAT信號通路廣泛存在于不同的細胞中，IL-27在不同的細胞激活不同的JAK/STAT信號通路，產生不同的生物學效應。IL-27在T細胞中激活JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、STAT5等,在B細胞激活STAT1，在單核細胞激活STAT1和STAT3，引起JAK/STAT信號通路磷酸化，發揮生物學效應[9]。IL-27能夠通過STAT1通路直接抑制Th1細胞和Th17細胞介導的免疫應答，具有抗炎癥功能[10]。同時，IL-27 也可以間接通過STAT1和STAT3信號通路促使T細胞分泌IL-10 而達到抑制免疫應答的目的[11]。劉金蘋等[12]研究發現，JAK/STAT信號通路在肺纖維化中可能通過表達異常的STAT1，誘導各種炎性細胞在肺內聚集，引起血小板源性生長因子大量分泌，刺激平滑肌細胞、成纖維細胞增殖，也可以促進肺纖維化的形成。故目前對于JAK/STAT信號通路激活后對肺纖維化的影響仍有爭論，需要進一步研究證實。

3 IL-27抑制炎性反應

各種損傷因子導致的肺部炎性反應是肺纖維化形成的起始環節，由此可以推論，減輕炎性反應可以減少滲出，減少膠原蛋白的形成，從而抑制肺纖維化的形成。IL-27抑制炎性反應的機制不是十分明確，可能通過Th1細胞刺激自然殺傷細胞分泌干擾素γ，同時抑制Th2細胞生成IL-4。趙云峰等[13]證實，IL-27可以減輕卵白蛋白誘導的小鼠哮喘的氣管的炎性反應。相關研究表明，IL-27可以明顯減輕免疫炎癥損傷、感染炎癥損傷[14]。

4 IL-27與成纖維細胞分化的關系

肺纖維化是彌漫性肺間質疾病的共同結局，成纖維細胞分化成為胞質含大量平滑肌肌動蛋白的MFB，是肺纖維化的病理特征。TGF-β是迄今為止發現的最強的細胞外基質沉淀促進劑，參與調控細胞的增殖與分化、細胞外基質的分泌，是公認的對纖維化有重要促進作用的纖維化因子，在MFB的分化過程中起促進作用[15]。高濃度的TGF-β在創傷的皮膚中可以促進愈合及纖維化的形成[16]。姚魯肅等[17]的研究發現，IL-10在體外抑制TGF-β誘導肺成纖維細胞向MFB轉化，降低細胞增殖水平及膠原產生量，從而抑制肺纖維化的形成。研究證實，IL-10在體內也能抑制TGF-β誘導肺成纖維細胞向MFB轉化，減輕肺纖維化[18]。劉金蘋等[12]闡明IL-27可以促進Th1細胞分泌IL-10。故可以推測，IL-27通過分泌IL-10抑制TGF-β對成纖維細胞向MFB分化的作用，從而抑制肺纖維的形成。但是也有研究表明，重組人結締組織生長因子可通過JAK/STAT信號通路誘導人胚肺成纖維細胞轉化為MFB[19]。IL-27也可以激活JAK/STAT信號產生生物學效應。目前，IL-27對成纖維細胞的分化的影響及機制不是很明確。

5 IL-27抗血管生成的作用

在炎癥損傷修復的過程中有一個重要環節就是血管生成，在損傷修復的初期就有毛細血管的形成，血管周圍附著炎性細胞。而滲出的炎性細胞以巨噬細胞為主，巨噬細胞分泌大量的血小板衍生生長因子、TGF-β、IL-1以及腫瘤壞死因子，這些炎性因子都可以進一步刺激成纖維細胞及毛細血管增生。姚魯肅等[17]已闡述了IL-27通過誘導Th0細胞向Th1細胞分化，分泌大量的IL-10，抑制TGF-β的產生，從而抑制成纖維細胞的分化及毛細血管的增生。IL-27的抗血管生成作用在腫瘤的研究中已經得到證實。劉麗華等[20]研究表明,IL-27在食管癌荷瘤裸鼠模型中促進干擾素γ分泌，上調干擾素γ誘導蛋白10和干擾素γ誘導的單核因子表達，從而抑制腫瘤內血管的生成。國外相關研究也證實，IL-27可以激活腫瘤特異性CD8+T細胞，分泌多種細胞因子(如干擾素γ)，抑制腫瘤血管的形成[21]。IL-27抗肺部血管生成的作用未見報道，但是可以推測IL-27抑制毛細血管的增生可以有效地抑制肺纖維化的程度。

6 小 結

IL-27是一種新近發現的細胞因子，屬于IL-6/IL-12家族，在體內具有重要的免疫調節作用，能夠發揮促炎和抑制炎癥的雙重作用，現已證實IL-27在抗感染、抗腫瘤、抗免疫性疾病方面發揮重要作用，但在肺纖維化進程中的作用國內外報道較少。Kim等[22]研究Toll樣受體2在博萊霉素致肺纖維化的作用機制中發現，Toll樣受體2主要表達在支氣管上皮細胞中，能夠促進肺纖維化的進程，分析其機制可能為誘導呼吸上皮細胞分泌IL-27。IL-27的生物學效應非常廣泛，對肺纖維化的影響機制不是十分明確，需要進一步研究證明。

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