丹紅注射液治療糖尿病腎病作用機制的研究進展

栗 娜(綜述)，王戰建(審校)

(河北醫科大學第三醫院內分泌1科，石家莊 050051)

丹紅注射液是由傳統中藥丹參、紅花科學配方經現代工藝提取精煉而成的復方注射液，其中丹參微寒性苦，為君藥；紅花性溫味辛，為臣藥。臨床上對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、腦梗死等心腦血管疾病的治療療效確切。近年來多項試驗表明丹紅注射液也是一種良好的微循環改善劑，對糖尿病微血管病變糖尿病腎病的治療越來越受到重視，其可通過影響糖尿病腎病發病機制的多項環節發揮其腎臟保護作用，現就丹紅注射液治療糖尿病腎病的可能機制綜述如下。

1 改善脂代謝紊亂

糖尿病腎病患者的脂代謝紊亂參與了病程的發生、發展。高脂血癥導致腎小球毛細血管腔內脂栓的形成，損傷腎小球濾過膜，導致蛋白尿的產生；脂質在腎臟沉積可引起腎小球基膜增厚，細胞外基質聚集，導致腎小球硬化和腎小管損傷，最終導致腎功能受損。丹紅注射液是由傳統中藥丹參、紅花經現代工藝提取而成的，其有效成分為丹參酮、丹參素、丹參酸、紅花黃色素、紅花苷等，低密度脂蛋白升高可引起血管內皮損傷，導致蛋白尿，丹參酮ⅡA可拮抗這一作用，同時丹參素可防止低密度脂蛋白氧化，紅花苷可降低血清膽固醇，這些均有利于糖尿病腎病病情的改善。脂蛋白(a)與糖尿病腎病關系密切，可與腎小球內膜下的基質成分結合，發生氧化修飾及被巨噬細胞吞噬，引起泡沫細胞形成脂質沉積，或刺激系膜細胞增殖，系膜增生，引起腎小球硬化，濾過屏障改變，白蛋白排泄增多[1]。研究發現，丹紅注射液能直接降低高水平的脂蛋白(a)，減少糖尿病腎病患者尿微量白蛋白的排泄，保護腎功能，減輕腎臟負荷[2]。

2 抗 炎

糖尿病腎病的發病機制尚未完全闡明，研究表明，炎性反應參與了糖尿病腎病的病理生理過程，炎癥參與了整個疾病的發展，但它不是孤立的，與其他機制一起加快腎病進展[3-4]。糖尿病的炎性反應是一種長期、低度的炎性反應狀態。丹紅注射液的抗炎作用機制與其抑制核因子κB(nuclear factor-Kappa B，NF-κB)、下調腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)的表達有關。

2.1抑制NF-κB NF-κB 是一種與炎性介質的產生、細胞增生和細胞外基質交聯有關的核轉錄因子，其激活后可啟動或增強與免疫、炎癥相關的基因轉錄，在糖尿病腎病炎性反應過程中起中心調節作用。丹紅注射液能增加尿肌酐排泄，降低血尿素氮和血肌酐濃度發揮腎臟保護作用，延緩腎衰竭的發展，丹紅注射液的上述作用可能與其抑制血NF-κB水平的增加，阻斷腎小球硬化和腎間質纖維化過程有關[5]。

2.2下調細胞因子TNF-α、IL-6、CRP的表達 相關研究表明，以TNF-α、IL-6及CRP為代表的炎性介質，被認為對糖尿病腎病的發病起著不同程度的促進作用[6]。糖尿病腎病時，腎組織內TNF-α、IL-6、CRP等炎性細胞因子表達增加，使得單核細胞和中性粒細胞與血管內皮的黏附性增加，還可導致系膜細胞增殖，細胞外基質增加，進而引起腎臟損傷，促進糖尿病腎病的發生。TNF-α是具有多種功能的炎性細胞因子，由單核巨噬細胞產生，參與免疫細胞的激活。TNF-α可以促進白細胞合成并釋放超氧化物和蛋白水解物，引起組織損傷[7]。IL-6作為一種多功能的細胞因子也參與炎性反應，IL-6通過旁分泌或自分泌形式與腎小球系膜細胞上的IL-6受體結合，刺激腎小球系膜的增殖和細胞外基質的生成，使腎小球濾過膜增厚[8]。血清CRP不僅是炎性標志物，而且本身直接參與炎癥過程。丹紅注射液具有抗炎，減少蛋白尿，保護腎功能的作用，其機制可能與其抑制TNF-α、IL-6、CRP的產生有關。

3 改善血液流變學

血液流變學異常和腎小球微循環障礙與糖尿病腎病的發生、發展有著密切的聯系。高血糖、高血壓是糖尿病腎病發生的基本因素,而高凝、高黏、高聚集、紅細胞變形能力減弱是糖尿病微血管病變的重要因素。糖尿病患者血液流變學異常時主要表現為血液呈高凝狀態，血液流速減慢和微血栓形成[9-10]。血小板功能異常及凝血和抗凝血功能障礙，出現血凝平衡失調，導致血淤和微血管內血栓形成。研究表明，丹紅注射液能有效的改善糖尿病腎病患者血液流變學各項指標，有效的降低尿白蛋白排泄率，改善腎功能，對糖尿病腎病具有良好的治療作用，能不同程度的延緩甚至逆轉早期糖尿病腎病患者的腎損害，對腎臟具有多重保護作用[11]。丹紅注射液可有效降低糖尿病腎病患者在高凝狀態下誘發的血小板的積聚活性增強，減少微血栓的形成，拮抗由微血栓的形成而活化大量的血小板形成微血栓病變，改善腎功能[12]。

4 改善一氧化氮平衡失調

一氧化氮是一種簡單的小分子物質，具有很強的化學活性和強烈的擴血管作用，是腎血流動力學調節的重要因子。在糖尿病早期，可能是由于免疫細胞被非特異性免疫反應激活，胰島β細胞一氧化氮合酶mRNA的表達上調，導致一氧化氮大量生成。糖尿病腎病的發生、發展與一氧化氮密切相關，其在糖尿病腎病中的有害作用主要有：①介導腎小球高濾過。對早期糖尿病腎病的研究結果顯示，糖尿病早期腎小球高濾過是糖尿病腎病發生的始動因素[13]。一氧化氮作為一種舒血管物質，能同時舒張腎小球出球小動脈及腎小球入球小動脈，但對后者的舒張作用遠遠大于前者，從而導致腎小球內壓升高，腎小球高濾過、高灌注形成，損害腎毛細血管內皮細胞最終導致腎小球硬化。②細胞毒作用。一氧化氮通過形成過氧化亞硝基陰離子(ONOO-)和氫氧根自由基誘導氧化應激，導致組織損傷；高水平的一氧化氮還可損傷線粒體、含鐵硫蛋白酶和DNA，直接導致細胞死亡[14]。研究結果表明，丹紅注射液治療可改善糖尿病腎病患者血漿一氧化氮平衡失調，改善腎小球高濾過、高灌注，有效糾正糖尿病患者腎臟微血管病變的血管內皮損傷和功能障礙，對促進糖尿病腎病的恢復有重要作用[15]。丹參可通過抑制總一氧化氮合酶和誘導型一氧化氮合酶的活性，從而減少一氧化氮的生成，減輕組織損傷，具有明顯抗氧化損傷作用[16]。

5 抑制氧化應激

氧化和抗氧化的平衡是維持人體內環境穩定的必要因素，糖尿病引起的氧化應激是導致糖尿病慢性并發癥的最根本原因之一。糖尿病時，腎組織中發生糖代謝紊亂，造成活性氧類增多，主要包括過氧化氫(H2O2)、超氧陰離子(O2-)和羥自由基(OH-)，介導氧化應激。氧化應激時，腎組織中脂質過氧化產物丙二醛水平增加，而抗氧化物超氧化物歧化酶活性下降。丙二醛是氧自由基脂質過氧化產物，大部分來自不飽和脂肪酸，丙二醛能使蛋白質、核酸、脂質發生交聯，使細胞膜變性、細胞突變、衰老和死亡，可以作為反應自由基水平或者氧化應激的標志物，間接反應出細胞損傷的程度。丹紅注射液治療可改善糖尿病腎病患者血漿丙二醛水平，從而抑制脂質過氧化反應，減輕氧自由基誘導的腎小球損傷。超氧化物歧化酶催化超氧陰離子歧化生成過氧化氫，后者在過氧化氫酶和谷胱甘肽-過氧化物酶的作用下轉變成水，從而減少氧自由基在體內蓄積增多。研究表明，丹紅注射液可能通過抑制腎臟氧化應激、升高超氧化物歧化酶，從而改善腎功能[17]。

6 抑制血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)與糖尿病腎病的發生、發展密切相關。Ruggenenti等[18]認為，AngⅡ及腎素-血管緊張素系統在糖尿病腎病進展中處于核心地位。大量研究證實，AngⅡ在糖尿病患者腎臟局部活性升高[19]。AngⅡ的增加能夠引起腎臟局部血流動力學的改變及腎小球毛細血管內壓的增高，最終導致尿蛋白排泄率增加。AngⅡ不僅可引起腎內血流動力學改變，還可通過直接激活炎性細胞調節多種炎性介質的表達，參與腎臟損傷過程[20]。丹紅注射液治療后可改善糖尿病腎病患者血漿AngⅡ水平，恢復腎血管張力，增加腎血流量，減少尿白蛋白排泄率，有利于延緩糖尿病腎病病程的進展。

7 小 結

丹紅注射液對糖尿病腎病的治療作用療效顯著，能夠有效減少蛋白尿，改善腎功能，延緩糖尿病腎病的進展，其腎臟保護作用可能與改善脂代謝紊亂、抑制NF-κB、下調細胞因子TNF-α、IL-6、CRP的表達、改善血液流變學、改善一氧化氮平衡失調、抑制氧化應激及AngⅡ等作用有關，糖尿病腎病發病機制錯綜復雜，丹紅注射液治療糖尿病腎病的其他作用機制有待更進一步的研究，隨著對其研究的深入，為使用丹紅注射液治療糖尿病腎病提供更加充分的理論依據。

[1] 何雯.血清脂蛋白-α與尿白蛋白對比分析對2型糖尿病的診斷價值[J].中國實用神經疾病雜志,2008,11(4):40-42.

[2] 李莉.丹紅注射液對糖尿病腎病血脂、血凝及尿微量白蛋白的影響[J].中國民康醫學,2010,22(16):2079-2080.

[3] Wang JJ,Zhang SX,Mott R,etal.Anti-inflammatory effects of pigment epithelium-derived factor in diabetic nephropathy[J].Am J Phsiol Renal Physiol,2008,294(5):F1166-F1173.

[4] Mezzano S,Aros C,Droguett A,etal.NF-kappa B activation and overexpression of regulated genes in human diabetic nephropathy[J].Nephrol Dial transplant,2004,19(10):2505-2512.

[5] 鄧青,秦曙光,李劍文,等.丹紅注射液對糖尿病大鼠腎組織NF-κB和腎功能影響的實驗研究[J].醫藥前沿,2012,2(13):129-130.

[6] Rodriguez F,Lopez B,Perez C,etal.Chronic tempol treatment attenuates the renal hemodynamic effects induced by a heme oxygenase inhibitor in streptozotocin diabetic rats[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2011,301(5):R1540-R1548.

[7] Navarro-González JF,Mora-Fernández C.The role of inflammatory cytokines in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(3):433-442.

[8] 隋蕾,李素梅.糖尿病腎病炎性反應發生機制及抗炎治療的研究進展[J].國際內科學雜志,2009,36(1):23-25,33.

[9] Velcheva I,Damianov P,Mantarova S,etal.Hemorheology and heart rate variability in patients with diabetes mellitus type 2[J].Clin Hemorheol Microcirc,2011,49(1/4):513-518.

[10] 謝毅娟,陳雪梅,梁國華.血清胱抑素C、糖化血紅蛋白及血液流變學與2型糖尿病腎病的關系[J].廣東醫學,2012,33(4):496-498.

[11] 袁江紅,王有恒,閆偉.丹紅注射液配合西藥治療早期糖尿病腎病及對血液流變學的影響[J].陜西中醫,2010,31(12):1595-1596.

[12] 李慶川.氨氯地平聯合丹紅注射液對糖尿病腎病患者蛋白尿的影響[J].青島醫藥衛生,2010,42(6):414-415.

[13] Anderson S,Rennke HG,Garcia DL,etal.Short and long term effects of antihypertensive therapy in the diabetic rat[J].Kidney Int,1989,36(4):526-536.

[14] 金李君.絞股藍顆粒對早期糖尿病腎病模型大鼠腎臟NO/NOS表達的影響[J].浙江中西醫結合雜志,2011,21(9):601-604.

[15] 于鳳秀.丹紅注射液對糖尿病腎病患者血漿內皮素、NO水平的影響[J].中國實用醫藥,2007,2(32):86-87.

[16] 鄔元平.丹紅注射液治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2010,19(13):1614.

[17] 周志群,羅娟,李瓊.丹紅注射液對糖尿病腎病大鼠腎臟的保護作用及其機制[J].中國全科醫學,2008,11(10):865-867.

[18] Ruggenenti P,Cravedi P,Remuzzi G,Medscape.The RAAS in the pathogenesis and treatment of diabetic nephropathy[J].Nat Rev Nephrol,2010,6(6):319-330.

[19] Brown NJ.Aldosterone and vascular inflammation[J].Hypertension,2008,51(2):161-167.

[20] Woolf AS,Gnudil,Long DA.Roles of angiopoietins in kidney development and disease[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(2):239-244.