維生素D及其類似物在1型糖尿病防治中的應用前景

時超玲(綜述)，李社莉(審校)

(延安大學附屬醫院內分泌科，陜西 延安 716000)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一種發生于胰島β細胞的器官特異性自身免疫病，在遺傳和環境等因素作用下機體胰島β細胞大量破壞，導致胰島素分泌嚴重缺乏，而有高血糖、高酮血癥和酸中毒，并由此引起各種臨床表現。發病年齡輕、起病急，且重為其臨床特點。隨著人們對維生素D骨外作用的認識，維生素D與T1DM之間的關系逐漸引起人們關注，認為其可通過調節免疫、參與炎性反應及調節機體內環境等來保護胰島功能，從而參與糖代謝過程[1]。這使維生素D及其類似物用于防治T1DM成為可能。

1 T1DM與維生素D

1.1T1DM的發病機制及自然病程 T1DM的發生是某種環境因素作用于遺傳易患人群，啟動了針對胰島的特異性自身免疫過程，胰島功能隨著病程進展最終完全喪失。T1DM作為一種自身免疫性疾病，其主要特點是白細胞(尤其是T淋巴細胞、樹突細胞)侵襲胰島，損傷β細胞的功能[2]。T1DM自然病程為遺傳易患、環境誘發、胰島自身免疫、胰島功能的損傷、臨床糖尿病、胰島功能衰竭。因此，T1DM的防治應該是從出生前開始并貫穿生命始終。

1.2現有T1DM的治療手段及缺陷 ①胰島素替代治療:長期的胰島素治療易引起胰島素敏感性下降、高胰島素血癥及其相關并發癥，卻無法減慢或停止胰島β細胞進行性損傷的過程；低血糖風險限制了T1DM血糖波動大的患者的胰島素使用；胰島素不能降低過度分泌的胰高血糖素。②胰島細胞移植：雖可獲得較高的成功率，達到停用胰島素的目的，但經移植的患者可停用胰島素的時間多數較短暫，需再次移植或繼續胰島素替代治療；此外，胰島細胞移植在各個環節上尚存在諸多問題，如胰島分離技術分化不良，胰島細胞來源短缺，移植后需長期服用免疫抑制劑，胰島在受體內不能長期存活且可以導致各種并發癥的出現等。③胰島的植入：雖可使T1DM患者不再依賴胰島素，但是排斥反應和供體來源不足等原因限制了其臨床應用。④理論上干細胞有望成為治愈T1DM的一種手段，臨床上雖有小樣本的成功的報道，但目前應用干細胞治療T1DM的方法尚不成熟，其廣泛應用于臨床仍面臨著挑戰。⑤胰高血糖素樣肽1受體激動劑：實驗已證實激動胰高血糖素樣肽1受體可抑制胰島β細胞凋亡，促進其增殖與分化，從而保護β細胞的功能[3]；其聯合胰島素治療雖可在改善血糖的同時不增加低血糖風險，但目前尚無明確數據證明其治療T1DM的有效性和安全性。⑥T1DM是一種器官特異性自身免疫性疾病，治療T1DM的首要措施是消除自身免疫及誘導免疫耐受。目前通過調節免疫防治T1DM的研究包括：動物實驗發現，胰腺中白細胞介素(interleaukin，IL)4表達活躍的非肥胖性糖尿病(non-obese diabetic，NOD)小鼠幾乎不發生T1DM，將IL-4轉染入小鼠樹突狀細胞可預防T1DM[4]；有研究表明，增強受損胰島Th2細胞功能可延緩T1DM的進展[5]；還有實驗表明，通過干擾或抑制IL-1的分泌可降低T1DM的發病率[6]；目前已有報道，增加調節性T細胞可提高T1DM的療效[7]；向小鼠過繼Th17細胞可誘發T1DM[8]，而使用IL-17阻斷劑后可顯著緩解T1DM[9-10]；另外，目前研究中的新型免疫抑制劑可預防NOD小鼠發生T1DM[11]，這些實驗及研究都說明了從調節免疫方面入手防治T1DM是可行的。低維生素D水平可通過損害自身免疫，促進慢性炎性反應，抑制胰島素的合成及分泌，加重胰島素抵抗等機制影響T1DM的發生、發展過程。補充維生素D及其類似物用于輔助防治T1DM成為一種可能。

1.3維生素D對糖代謝的作用 維生素D通過維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)發揮其激素樣的生物特性:調節骨代謝、參與免疫炎性反應及糖脂代謝等病理生理過程，被認為是細胞增殖、分化和基因表達的重要調節劑。維生素D對T1DM可能的作用機制如下。

1.3.1抑制炎性反應 維生素D可抑制多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，使T1DM患者存在的炎性因子生成減少[12]。其發揮抗炎作用的機制可能是通過作用于巨噬細胞、樹突狀細胞、單核細胞等減少炎性因子的生成及表達；減少炎性細胞及胰島細胞一氧化氮的過度表達，減少胰島β細胞凋亡；上調抑制炎癥的細胞因子，抑制炎癥的發生、發展[13]。

1.3.2調節機體免疫 維生素D可使Th1/Th2因子發生轉換，從而抑制細胞免疫，減少T細胞對胰島β細胞的破壞[13]。動物實驗發現，維生素D可升高CD4+、CD25+細胞(此表型的調節性T細胞，可抑制T細胞對胰島素相關抗原的免疫反應)的水平，提示維生素D可誘導T細胞免疫耐受[14]。廖嵐等[15]研究發現，維生素D可抑制單核細胞轉變為成熟樹突狀細胞，減少細胞表面CD40、CD80等協同刺激因子的表達，抑制其抗原呈遞作用，從而降低IL-12的合成及分泌，誘導免疫耐受。Lee等[16]指出，維生素D-VDR復合物可抑制主要組織相容性復合體Ⅱ的抗原呈遞作用，抑制自身免疫反應。

1.3.3促進胰島素合成及分泌 動物實驗發現，維生素D缺乏大鼠胰島素分泌減少，且胰島素分泌增加依賴于維生素D的補充，VDR缺乏小鼠血清胰島素濃度降低[17]。維生素D促進胰島素分泌的機制可能為：升高細胞內鈣離子的水平，促進β細胞分泌胰島素；作用于胰島β細胞，增加前胰島素水平并促進其分裂，增加胰島素的合成[18]；促進β細胞生長，降低炎性因子及免疫反應，從而抑制β細胞凋亡，增加胰島素分泌；維生素D缺乏導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，也影響胰島素分泌[19]。

1.3.4VDR基因的多態性 VDR基因的微小變異被稱為VDR基因的多態性。VDR基因有4個重要變異位點:Fok1、Bsm1、Apa1及Taq1，一般用f,b,a,t表示存在這4種內切酶的多態位點，而用F,B,A,T表示缺乏這4種內切酶的多態位點。有學者發現，FF純合子較含f等位基因的胰島素敏感性高[19]。Motohashi等[20]發現，B等位基因與T1DM的遺傳易患性相關，并可能以急性方式起病。Skrabic等[21]發現，VDR基因BBAAtt單倍型與T1DM的相關性最強。VDR基因的多態性可能通過以下途徑對糖代謝產生影響：鈣離子代謝改變、胰島素分泌及細胞因子表達的調節、脂肪細胞功能調節[19]。

1.4維生素D及其類似物防治T1DM的背景和依據

1.4.1防治背景 最新公布的全國糖尿病流行性調查顯示，國內糖尿病患者已接近9240萬，我國糖尿病總體人群中T1DM的比例大約占5%[22]，我國T1DM患者的絕對數可能并不少,且T1DM因其急性并發癥，病死率逐年增高。對T1DM的預防和及早診治極為重要，而防治工作十分艱巨。因此，需要新的藥物輔助或代替胰島素治療，以延緩、停止甚至逆轉β細胞的丟失，以便在不增加低血糖風險的同時更好地控制T1DM患者的血糖。目前有多種手段用于治療T1DM，以維持患者胰島β細胞數量，重建胰島功能，延緩其衰退進程，但都有一定的缺陷。

1.4.2防治依據 許多研究表明，維生素D對胰島具有保護作用，流行病學調查發現，T1DM的發病率與地域、緯度和季節有關，日照時間與發病率呈負相關，日照時間短的地區，其人群血清25(OH)D3水平較低[23]，維生素D缺乏或不足人群的T1DM患病率顯著高于普通人群。NOD鼠維生素D缺乏可明顯增加NOD鼠T1DM的發病率，而補充維生素D或其類似物后可阻止NOD鼠T1DM的發生[17]，表明維生素D缺失個體對T1DM易患。Giarratana等[24]通過實驗發現，維生素D類似物可減少胰島細胞促炎性因子產生，抑制T細胞在胰島細胞中聚集及T1DM發生。Stene等[25]調查發現，挪威婦女的后代T1DM的患病率低與母親妊娠期服用魚肝油相關。Zipitis等[26]對大量觀察性研究進行薈萃分析顯示，規律維生素D替代治療的兒童，T1DM發生的相對風險為0.72，補充≥推薦劑量發生T1DM的相對風險為0.22。芬蘭的一項調查發現，1歲內補充維生素D≥2000 IU/d的兒童，罹患T1DM的風險較補充少于該劑量的兒童降低80%[27]。研究還發現，規律、足量服用維生素D對于降低T1DM的發病率效果最好，但與完全不用維生素D者相比，其T1DM的發病率均較低[27]。而Li等[28]發現，隱匿性自身免疫糖尿病患者補充維生素D類似物可增強對β細胞的保護。Hypponen等[29]發現，補充維生素D與降低T1DM的發病率相關。

2 已上市的活性維生素D藥物及其臨床應用

多數專家將血清25(OH)D3水平<20 μg/L、21～29 μg/L、>30 μg/L分別定義為維生素D缺乏、不足、充足。目前全球約有10億人維生素D不足或缺乏[30]。大部分人需額外補充才能達到合適的維生素D水平，不同年齡、不同疾病各國補充推薦劑量不同。目前維生素D制劑種類繁多，應用領域亦非常廣泛。

骨化三醇為第一個用于臨床的活性維生素D，已被多個國家批準為防治骨質疏松的藥物；馬沙骨化醇注射劑用于治療腎衰竭透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進，其軟膏用于治療銀屑病、皮膚紅斑等；帕立骨化醇注射劑及膠囊分別于1998年、2005年上市，是第一個用于治療腎病的活性維生素D；鈣泊三醇已獲歐美國家批準，現用于治療干癬；他卡西醇由日本開發于2002年上市，用于治療銀屑病；Seocalcito由丹麥研制，正進行Ⅲ期臨床試驗，有望成為新型的抗腫瘤藥物[31]。維生素D對T1DM的作用尚處于動物及臨床觀察階段，目前各國尚無將維生素D作為治療T1DM的藥物指南，但醫務工作者正在研制選擇性更強的活性維生素D類藥物，相信維生素D類藥物將來在防治T1DM中廣泛應用。

3 小結與展望

目前內分泌激素被認為是促進β細胞新生的一種物質，而維生素D作為一種脂溶性類固醇激素，可通過調節免疫、抑制炎癥反應、為機體提供穩定的內環境等對胰島β細胞產生保護作用。一旦胰島功能衰竭，維生素D替代可能無效。因此，早期評估T1DM患者及其高危人群的維生素D水平十分必要，適當補充維生素D可能是干預高危人群發展為T1DM的有效措施，且對輔助治療初發T1DM具有十分重要的意義。目前大量研究來自歐美人群且多為觀察性研究，因此還需要更多的多中心隨機臨床試驗來揭示維生素D是否能用于防治T1DM，確定維生素D防治T1DM的有效及安全劑量；維生素D在T1DM及其并發癥發病機制中的作用仍需探討，需要更多的動物及臨床研究證明維生素D與T1DM發病機制之間的相關性，從而為T1DM的防治提供新的思路；另外，維生素D及其類似物發揮免疫調節和胰腺β細胞保護作用的劑量尚不確定，如果超出了生理劑量若干倍可能會引起高鈣血癥、骨礦化異常、維生素D中毒等不良后果。這就需要大量的動物實驗及臨床研究，以便尋找出合適的維生素D防治T1DM的劑量切點及防治對象。維生素D及其類似物的補充在將來可能成為一種預防及輔助治療T1DM簡便、安全、經濟的方法。

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