15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯在參麥注射液中的應用研究

聶飛，唐芳，趙彬，廖遠征，陳開軍，姚欣，陳超英

·炮制制劑·

15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯在參麥注射液中的應用研究

聶飛，唐芳，趙彬，廖遠征，陳開軍，姚欣，陳超英

本文研究了助溶劑15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯（Kolliphor HS 15）在參麥注射液中達到最佳助溶效果的用量，并與采用聚山梨酯80作為助溶劑的參麥注射液對比研究了滅菌前后產品質量與穩定性。結果表明，當Kolliphor HS 15在參麥注射液中用量為0.2%時，可以達到良好的助溶效果，且對產品的質量和穩定性沒有影響。為使用安全性更好、助溶原理相同、且能達到等同助溶效果的助溶劑，替換中藥注射液中現有安全性差的聚山梨酯80提供一定參考依據。

]參麥注射液；15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯；聚山梨酯80；中藥注射液；助溶劑

參麥注射液作為我國中藥現代化中最有代表性的中藥注射液之一，是全國中醫院急診必備中成藥中的一種[1]，已在臨床廣泛應用多年，臨床療效得到了醫患雙方的好評。參麥注射液所用原料藥為紅參、麥冬。臨床用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少癥。能提高腫瘤病人的免疫機能，與化療藥物合用時，有一定的增效作用，并能減少化療藥物所引起的毒副反應。參麥注射液是目前普遍使用，而且銷售量最大的中藥注射液品種之一。為進一步提高產品的安全性，本項研究采用15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯（Kolliphor HS 15）作為助溶劑替換參麥注射液中安全性較差的聚山梨酯80，對該工藝可行性進行了考察。

1 實驗材料

1.1 儀器

1200高效液相色譜儀和色譜工作站（美國Agilent）；pHS-3C精密pH計(上海精密科學儀器有限公司)。

1.2 試劑與試藥

紅參（吉林吉安）；麥冬（四川三臺）；參麥注射液（四川升和藥業股份有限公司）；15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯（巴斯夫）；普通聚山梨酯80（上海申宇）；高純聚山梨酯80（進口）；人參皂苷Rg1對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：110703-200726）；人參皂苷Rb1對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：110704-200420）；人參皂苷Re對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：110754-200822）；甲醇為色譜純；其余試劑為分析純。

2 實驗方法與結果

2.1 實驗方法

（1）溶液pH值穩定性對比研究

分別取Kolliphor HS 15、高純吐溫80、普通吐溫80，用注射用水配制成0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%濃度的Kolliphor HS 15溶液、0.5%高純吐溫80溶液與0.5%普通吐溫80溶液，并調節至不同的pH值（4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0），灌裝，滅菌（115℃,30min）?？疾焐鲜龈魅芤簻缇昂蟮膒H值穩定性。

（2）溶液熱穩定性對比研究

取注射用水，分別加入0.2%Kolliphor HS 15、0.5%高純吐溫80、0.5%普通吐溫80配制成溶液，并調節至相同的pH值（7.5），灌裝。以不同的溫度、不同時間進行滅菌，考察樣品溶液的熱穩定性。

（3）參麥注射液中助溶劑用量對比研究

分別采用不同濃度的Kolliphor HS 15、高純吐溫80、普通吐溫80作助溶劑，按照國家食品藥品監督管理局國家藥品標準（修訂）頒布件：參麥注射液（WS3-B－3428-98-2010Z）[2]中的制法配制參麥注射液，并調節至相同的pH值（7.5），灌裝，滅菌（115 ℃, 30 min）。考察參麥注射液中使用Kolliphor HS 15、高純吐溫80與普通吐溫80作助溶劑的助溶效果以及在滅菌前后溶液的穩定性。

（4）含不同助溶劑的參麥注射液熱穩定性對比研究

分別采用0.2%、0.5%高純吐溫80、0.5%普通吐溫80作助溶劑，按照國家食品藥品監督管理局國家藥品標準（修訂）頒布件：參麥注射液（WS3-B－3428-98-2010Z）中的制法配制參麥注射液，并調節至相同的pH值（7.5），灌裝。以不同的溫度、不同時間進行滅菌，考察樣品溶液的熱穩定性。

2.2 實驗結果

（1）溶液pH值穩定性對比研究結果見圖1。結果表明，當15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯的濃度大于0.2%時，滅菌后溶液有乳光，且濃度增大，乳光增強，0.5%吐溫80溶液則沒有乳光出現。當15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、高純吐溫80、普通吐溫80濃度均為0.5%時，在pH值為4.0～9.0的范圍內，溶液滅菌后pH值均呈下降趨勢，pH值越高下降幅度越大。但在pH值為4.0-6.0范圍內，15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯的穩定性相對較好。總體評價pH值下降幅度大小順序為：高純吐溫80＞15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯＞普通吐溫80。

圖1 pH穩定性對比研究

（2）溶液熱穩定性對比研究結果見圖2。結果表明，0.2%Kolliphor HS 15、0.5%高純吐溫80、0.5%普通吐溫80溶液調節至相同的pH值（7.5），經滅菌后，各溶液的澄明度檢測均符合規定，pH值均下降，當隨滅菌時間相同而溫度升高或滅菌溫度相同而時間延長時，pH值下降幅度增大。在121℃滅菌8或12分鐘時，各溶液的pH值下降幅度最小。

圖2 溶液熱穩定性對比研究滅菌后pH變化結果

（3）參麥注射液中助溶劑用量對比研究見圖3。結果表明，當吐溫80 的用量低于0.2%（g/ml）時，溶液輕微的渾濁，無法達到助溶效果。15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯的用量在0.1%以上時可以達到滿意的助溶效果，與使用0.5%高純吐溫80、0.5%普通吐溫80助溶效果幾乎無差異，但其用量達到0.5%時，溶液有嚴重的乳光。參麥注射液中15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、高純吐溫、普通吐溫80濃度在0.1%-0.5%范圍內時，對成品滅菌后的pH值沒有影響。

（4）含助溶劑的參麥注射液熱穩定性對比研究結果見表1。結果表明，分別采用0.2%、0.5%高純吐溫80、0.5%普通吐溫80作參麥注射液的助溶劑，經不同的溫度、不同時間進行滅菌后，對成品滅菌后的pH值、溶液性狀、可見異物、不溶性微粒、含量均沒有明顯的影響。

表1 含助溶劑的參麥注射液熱穩定性對比研究結果

3 討論

由于中藥注射液成分復雜，在該類注射液中大多數產品加入了聚山梨酯80作助溶劑，防止在貯存和高溫滅菌過程中溶質析出而影響澄明度，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨酯80自身即為混合物，具有較強的溶血性和過敏性，在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，應用在注射液中增加了發生不良反應的幾率和風險。

近年來，中藥注射液臨床應用的不良反應報道日趨嚴重，影響了具有中國醫藥特色的中藥注射液的發展。國內專家學者對中藥注射液的不良反應進行了大量研究，文獻報道其不良反應的發生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨酯80有很大的關系。因此尋找安全性更好、助溶原理相同、且能達到等同助溶效果的助溶劑，替換中藥注射液中現有安全性差的聚山梨酯80是急需解決的問題。

本文針對助溶劑可能影響注射液質量的關鍵因素（pH值、可見異物、含量、溶液顏色、不溶性微粒）進行了研究，分別對Kolliphor HS 15、高純吐溫80、普通吐溫80溶液的穩定性以及其應用在參麥注射液中的穩定性進行了考察，初步研究結果表明，在參麥注射液中使用Kolliphor HS 15替換吐溫80可以達到同等的助溶效果。且Kolliphor HS 15已收載于歐洲藥典（EP5.5）、德國藥典和英國藥典，國內已批準進口，可用于注射制劑的增溶，助溶原理與吐溫80相同。藥理毒理實驗數據表明其毒性明顯低于吐溫80。因此，目前Kolliphor HS 15可能是替換參麥注射液中吐溫80最理想的助溶劑。但須進一步進行產品質量和長期穩定性的研究，為替換參麥注射液中吐溫80提供更可靠的依據。

[1] 韓朝宏,梁月冬.參麥注射液不良反應分析[J].中國藥事, 2005, 19(4):255.

[2] 國家食品藥品監督管理局國家藥品標準(修訂)頒布件 參麥注射液 標準號 WS3-B－3428-98-2010Z(批件號:ZGB2010-7)

（責任編輯：李蕓霞）

Application of 15- hydroxy-stearic acid macrogol ester in Shenmai injection /

NEI Fei, TANG Fang, ZHAO Bin, LIAOYuan-zheng, CHEN Kai-jun, YAO Xin, CHEN Chao-ying//(Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co. Ltd, Chengdu 611130, China)

This paper studies the amount of 15- hydroxy-stearic acid macrogol ester (Kolliphor HS 15) which is used as cosolvent to achieve the best co-solubility effect in Shenmai injection, and compared it with polysorbate 80 before and after sterilization to study the quality and stability of the product. The result shows that when the amount of Kolliphor HS 15 is 0.2% in Shenmai injection, the co-solubility effect is good and there is no effect on the quality and stability of the product. The result can provide some reference for the replacement of polysorbate 80 which is unsafe in Chinese injection with some other co-solvent which is safer and with the same theory of co-solubility and can achieve the equivalent effect.

Shenmai injection；15- hydroxy-stearic acid macrogol ester; Polysorbate 80; Chinese medicine injection; cosolvent

R 917

A

1674-926X(2014)02-012-03

四川升和藥業股份有限公司，四川 成都 611130

聶飛（1979-），男，工程師、執業藥師，主要從事藥品生產質量管理工作

Email: 24044304 @qq.com

2013-05-24