重視轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，推動神經(jīng)變性疾病學(xué)科發(fā)展
——訪中國微循環(huán)學(xué)會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會主任委員李延峰教授

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者劉志學(xué)

重視轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，推動神經(jīng)變性疾病學(xué)科發(fā)展
——訪中國微循環(huán)學(xué)會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會主任委員李延峰教授

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者劉志學(xué)

李延峰教授當(dāng)選為首任主任委員

2013年12月15日，中國微循環(huán)學(xué)會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會成立大會暨首屆國際學(xué)術(shù)討論會在北京隆重舉行。在這次會議上，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的李延峰教授當(dāng)選為中國微循環(huán)學(xué)會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會首任主任委員。

據(jù)記者了解，神經(jīng)變性疾病是一類緩慢起病、病程進(jìn)行性發(fā)展且缺乏有效治療的疾病，其中以阿爾茨海默氏?。ɡ夏晷园V呆）和帕金森氏病最為常見，是我國中老年人群中最重要的致殘和致死原因之一。李延峰教授一直在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科從事臨床科研工作。他曾經(jīng)在周圍神經(jīng)病、重癥肌無力方面作過諸多開創(chuàng)性工作，并在學(xué)界率先報(bào)道了中國家族性淀粉樣周圍神經(jīng)病，對此進(jìn)行了深入的分子生物學(xué)研究。

因此，在該專業(yè)委員會的成立大會上，本刊記者就中國微循環(huán)學(xué)會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會成立的意義，以及神經(jīng)變性疾病方面的諸多熱點(diǎn)話題，對李延峰教授做了深入采訪……

專委會將大力推進(jìn)臨床和基礎(chǔ)科研工作

采訪一開始，李延峰教授首先介紹了神經(jīng)變性疾病的致病因素：“目前，國內(nèi)外有許多研究證實(shí)，微循環(huán)障礙可能是神經(jīng)變性疾病非常重要的致病原因。近年來，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)越來越受重視，微循環(huán)研究結(jié)果和神經(jīng)變性疾病臨床預(yù)防和治療之間如何轉(zhuǎn)化，也就成為神經(jīng)變性病工作者的重要課題。重視微循環(huán)障礙與神經(jīng)變性病之間關(guān)系的研究，可能為最終治愈此類疾病找到一條有效的途徑?！?/p>

李延峰教授接著說：“如同我們醫(yī)院的張振馨教授剛才在會議發(fā)言中所介紹的那樣，神經(jīng)變性病具有高發(fā)病率、高患病率和高致殘率的‘三高’特點(diǎn)。這類疾病給患者家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。但臨床上對神經(jīng)變性病卻無法早期診斷，更無有效的防治措施，成熟神經(jīng)細(xì)胞變性后難以再生和修復(fù)，其最大特點(diǎn)是它的進(jìn)行性損害。因此，如何減緩或逆轉(zhuǎn)其過程，便成了神經(jīng)生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)面臨的最大難題。當(dāng)前，隨著人們對疾病認(rèn)識的逐漸深入，很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病均歸屬于神經(jīng)變性病的范疇，對其病因和發(fā)病機(jī)制的研究，已經(jīng)成為國際神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。”

李延峰教授認(rèn)為：“隨著科技日新月異的飛速發(fā)展，微循環(huán)系統(tǒng)疾病的研究越來越深入和廣泛。大量研究已經(jīng)證實(shí)，微循環(huán)障礙可能通過兩個(gè)機(jī)制引起神經(jīng)變性疾病，一個(gè)是由于微循環(huán)障礙導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性物質(zhì)堆積，另一個(gè)途徑是微循環(huán)障礙直接對神經(jīng)系統(tǒng)造成缺血缺氧、代謝降低的破壞作用。對這兩個(gè)機(jī)制進(jìn)行研究，可能發(fā)現(xiàn)此類疾病的更為有效的藥物治療方法?！?/p>

李延峰教授談及中國微循環(huán)學(xué)會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會成立的背景和意義時(shí)間略地介紹說：“中國微循環(huán)醫(yī)學(xué)會是國家一級學(xué)會。我國微循環(huán)研究在修瑞娟院士和詹啟敏院士的帶領(lǐng)下，取得了舉世矚目的成就。神經(jīng)變性病專業(yè)委員會是經(jīng)中國微循環(huán)學(xué)會批準(zhǔn)，經(jīng)中國科協(xié)和民政部備案后宣告成立的。目前成立的神經(jīng)變性疾病專業(yè)委員會是中國微循環(huán)醫(yī)學(xué)會的二級專業(yè)分支學(xué)會。我相信，這個(gè)專業(yè)委員會的成立，為推動神經(jīng)變性病學(xué)術(shù)和衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，促進(jìn)神經(jīng)變性病的技術(shù)水平提高和平臺的搭建，將會產(chǎn)生重要的影響和推動作用。同時(shí)，通過成立神經(jīng)變性病專業(yè)委員會，還可帶動該整個(gè)學(xué)科的學(xué)術(shù)發(fā)展、加強(qiáng)該學(xué)科間的學(xué)術(shù)交流，并將大力推進(jìn)我國神經(jīng)變性疾病的臨床和基礎(chǔ)科研工作，繼而大大提高我國神經(jīng)變性疾病的臨床和基礎(chǔ)研究水平。”

要重視腦微循環(huán)障礙與神經(jīng)變性疾病的關(guān)系

采訪深入到神經(jīng)變性疾病的專業(yè)問題時(shí)，李延峰教授著重闡述了人體微循環(huán)與神經(jīng)變性病之間的關(guān)系。他首先概括說：“神經(jīng)系統(tǒng)變性病包括老年性癡呆、帕金森病、運(yùn)動神經(jīng)元病等一大組疾病。由于病因不明，病程持續(xù)進(jìn)展，且沒有治愈這些疾病藥物，因而是我國中老年人群中最重要的致殘和致死原因之一。其中最具代表性的疾病是老年性癡呆。這種疾病又被稱為阿爾茨海默病，是一種以不可逆轉(zhuǎn)的智能衰退為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其發(fā)病率隨年齡增加而增加。隨著我國人口逐漸老年化，這組疾病越來越受到社會和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。”

李延峰教授接著說：“近來的研究認(rèn)為，缺血缺氧、炎癥免疫、血管病理等多種因素引起的微循環(huán)障礙，可以通過多種機(jī)制參與神經(jīng)系統(tǒng)變性，甚至先于神經(jīng)元的變性。因此，我想就微循環(huán)障礙與神經(jīng)變性病，阿爾茨海默病和肌萎縮側(cè)索硬化相關(guān)機(jī)制做些介紹，以期待學(xué)界能夠找到未來的研究方向，為治療性研究提供線索?！?/p>

“就老年癡呆而言，一般認(rèn)為這種疾病可能與腦內(nèi)β淀粉樣蛋白——主要是Aβ的沉積和tau蛋白過度磷酸化相關(guān)，兩者均導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞的脫失。”李延峰教授繼續(xù)剖析說，“進(jìn)一步的研究證實(shí)，老年性癡呆可能與遺傳有關(guān)，如某些APOE基因類型有較高的發(fā)病率，生長環(huán)境也與發(fā)病有關(guān)。但目前這些因素與病理改變之間的關(guān)系尚未完全清楚。而腦微循環(huán)障礙參與神經(jīng)變性病的發(fā)病及病理生理過程越來越引起研究者關(guān)注，微循環(huán)障礙從兩個(gè)方面可能引起神經(jīng)變性病，首先是微循環(huán)障礙中血管病變直接引起缺血缺氧對神經(jīng)元的損害；其次，由于微循環(huán)障礙造成與神經(jīng)變性病相關(guān)的毒性產(chǎn)物如Aβ，因清除障礙而堆積，繼發(fā)神經(jīng)細(xì)胞變性壞死。因此，研究腦微循環(huán)障礙與神經(jīng)變性病的關(guān)系可能對于神經(jīng)變性病的發(fā)生發(fā)展以及臨床治療有著重要的意義?！?/p>

李延峰教授解析說，人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)與功能活動需要腦微環(huán)境的穩(wěn)定，而血-腦屏障(BBB)是維持腦微環(huán)境穩(wěn)定的主要結(jié)構(gòu)。研究認(rèn)為，有多種原因可以導(dǎo)致緊密連接和粘附連接破壞，毛細(xì)血管基膜的轉(zhuǎn)胞飲和酶的降解增加，從而引起B(yǎng)BB結(jié)構(gòu)上的破壞。BBB的破壞最易導(dǎo)致腦內(nèi)各種有害分子的堆積。血清蛋白如免疫球蛋白和白蛋白的堆積可致腦水腫和毛細(xì)胞血管血流下降，高濃度的凝血酶引致神經(jīng)毒性反應(yīng)或記憶損害，加速血管和BBB的損害。血纖溶蛋白酶是來自血中的血纖酶原，它可促進(jìn)神經(jīng)核纖層蛋白的降解，從而加重神經(jīng)損傷，高纖維蛋白元濃度也加重神經(jīng)血管的損傷。大量紅細(xì)胞進(jìn)入腦組織后，由于血紅蛋白降解而釋放的鐵增加，而鐵可以形成對神經(jīng)元有毒的氧化物。除了與蛋白相關(guān)的血管性水腫，局部組織的缺血缺氧亦可消耗三磷酸腺苷(ATP)，引起鈉鉀ATP酶和鈉依賴性離子通道停止工作，結(jié)果引起內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫——稱之為細(xì)胞毒性水腫。缺血反應(yīng)性水通道蛋白和表達(dá)上調(diào)促使星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞毒性水腫進(jìn)一步加重。

在采訪中，李巖峰教授從病理生理角度涉及了低灌注和缺氧、內(nèi)皮細(xì)胞神經(jīng)毒性和炎性因子、神經(jīng)血管變化、血管的功能改變、血管和神經(jīng)共同的生長因子以及腦血管病的證據(jù)等學(xué)術(shù)領(lǐng)域。他認(rèn)為，血管功能障礙會引起神經(jīng)功能障礙，許多腦血管疾病也支持這個(gè)結(jié)論，如CADASIL會引起皮層下腦血管病、神經(jīng)變性及癡呆；SLC2A1基因突變引起人BBB的GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，會導(dǎo)致癲癇、認(rèn)知障礙以及小腦癥。各種CAA的遺傳類型，會因Aβ突變物沉積在腦血管壁而致腦出血及癡呆。散發(fā)性AD和一些動物模型都先有腦微循環(huán)功能障礙，BBB功能障礙及CBF下降，然后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，淀粉樣物沉積及腦萎縮。ALS患者及動物模型亦是先有血管功能障礙，脊髓血屏障損害及脊髓灌注下降，然后出現(xiàn)脊髓神經(jīng)運(yùn)動細(xì)胞壞死。帕金森病、杭廷頓病和多發(fā)性硬化等病的血管功能障礙是在病理改變之前或之后出現(xiàn)仍未明了，但可以確定的是，這些疾病的血管病變參與或者放大了病理過程。

神經(jīng)變性疾病與微循環(huán)關(guān)系密切

在闡述神經(jīng)變性疾病與微循環(huán)關(guān)系時(shí)，李延峰教授首先提到了Alzheimer病。他說：“Alzheimer病又稱初老期癡呆，是以進(jìn)行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的大腦變性性疾病，起病多在50歲以后?！?/p>

李延峰教授認(rèn)為，迄今為止，有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)如何清除毒性蛋白物質(zhì)的研究大都是針對BBB如何清除Aβ的研究。調(diào)節(jié)Aβ水平有多種機(jī)制參與，包括它的生成及清除。鼠及靈長類動物模型證實(shí)外周的Aβ是中樞神經(jīng)系統(tǒng)Aβ的重要前體。研究證實(shí)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白l（LRP1）、抗Aβ抗體、凝溶膠蛋白及神經(jīng)節(jié)苷脂GM1或者系統(tǒng)表達(dá)的腦啡肽酶都能夠減少AD鼠的Aβ負(fù)荷，其途徑是減少外周Aβ進(jìn)入中樞。后期糖基化產(chǎn)物受體（RAGE）參與Aβ在腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)以及其毒性的放大。腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞RAGE表達(dá)能夠參與Aβ和負(fù)載Aβ單核細(xì)胞的內(nèi)流，通過BBB進(jìn)入腦細(xì)胞。腦內(nèi)Aβ增加，能夠提高的BBB和神經(jīng)細(xì)胞RAGE的表達(dá)，放大Aβ參與的病理反應(yīng)過程。

除了LRP1之外，跨膜糖蛋白（Pgp）在Aβ的清除中也發(fā)揮作用。Pgp屬能量依賴性主動外排泵，廣泛存在于擔(dān)負(fù)重要生物屏障作用的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔面和腦實(shí)質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上，對Aβ有主動外排作用。最近研究發(fā)現(xiàn)P-gP也存在于內(nèi)皮細(xì)胞近腔面上，且在不表達(dá)P-gp的小鼠中，腦毛細(xì)血管上LRPI水平降低。ABCB1基因編碼Pgp，其表達(dá)受各種因素的影響，屬于可調(diào)控基因。以維拉帕米C12作為示蹤劑進(jìn)行PET檢查，可以發(fā)現(xiàn)ABCB1隨著年齡下降，特別是在帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹及多系統(tǒng)萎縮患者的中腦更為明顯。

李延峰教授還介紹說，一些動物和人體的研究表明，Alzheimer病（AD）患者腦組織中的Aβ清除下降。血管源性Aβ突變體與LRP1的親合力低，較難從腦和腦脊液中清除出去。APOE4會阻止與LRP1參與的腦內(nèi)Aβ清除，因此導(dǎo)致Aβ沉積。凝集素（也稱之為APOEJ）參與LRP1有關(guān)的Aβ清除。APOE和凝集素影響Aβ的聚集，腦小血管的LRP1降低，再加上ABCB1水平降低，與Aβ在腦血管和腦組織內(nèi)沉積有關(guān)，這些病理生理過程已在小鼠、靈長類、人老化過程以及AD小鼠模型及AD患者中得到證實(shí)。最近還有研究證實(shí)AD患者LRP1過氧化導(dǎo)致Aβ的沉積，因?yàn)檫^氧化的LRP1不能夠結(jié)合并清除Aβ。其次，正常人循環(huán)中的可溶性LRP1結(jié)合了超過70%的血漿Aβ。而在AD和MCI患者中，由于LRP1過氧化，Aβ結(jié)合LRP1相應(yīng)減低，導(dǎo)致血漿游離的Aβ等位形式Aβ1-40和Aβ1-42增加。經(jīng)由AD鼠證實(shí)，這些肽鏈可以再進(jìn)入腦內(nèi)。

李延峰教授說：“BBB損傷造成Aβ的堆積，可能是AD發(fā)病的血管基礎(chǔ)。因?yàn)锳D發(fā)病的Aβ假說認(rèn)為，Aβ啟動了神經(jīng)損傷的連鎖反應(yīng)，由Aβ聚集致神經(jīng)細(xì)胞損傷、脫失及癡呆。因此，基于Aβ假說的基礎(chǔ)，應(yīng)補(bǔ)充上述血管機(jī)制假說。該假說有兩個(gè)方面，其一，微循環(huán)障礙啟動了神經(jīng)損傷的非淀粉樣物途徑，它由BBB破壞、神經(jīng)毒性分子的產(chǎn)生和內(nèi)流、毛細(xì)血管破壞導(dǎo)致了腦小血管血流下降，從而產(chǎn)生多發(fā)的神經(jīng)組織的缺血和缺氧性病灶；其二，BBB損害導(dǎo)致了Aβ清除減少，從而引發(fā)了Aβ的堆積。這兩個(gè)途徑都導(dǎo)致Aβ堆積，而Aβ具有神經(jīng)和血管的毒性作用。后期的tau病理機(jī)制則進(jìn)一步地加重了血管或Aβ的作用?！?/p>

隨后，李延峰教授又談及了肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）問題。他認(rèn)為，散發(fā)性ALS是成年發(fā)生的神經(jīng)變性病，它的病因不清。有一部分患者發(fā)現(xiàn)有SOD1基因突變，突變的SOD1具有毒性作用。Ataxia 2基因和TDP43基因突變可引起突變產(chǎn)物聚集并與ALS發(fā)病有關(guān)。研究證實(shí)各種SOD1突變產(chǎn)物與ALS有關(guān)。研究表明，神經(jīng)細(xì)胞及相鄰的其他細(xì)胞能表達(dá)人各種SOD基因?；谕蛔僑OD1轉(zhuǎn)基因鼠而提出的ALS發(fā)病假說認(rèn)為，非神經(jīng)的鄰近細(xì)胞，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的毒性產(chǎn)物，對于ALS疾病進(jìn)展和運(yùn)動神經(jīng)元的變性起著重要作用，BBB和BSCB障礙在疾病的起始階段即已出現(xiàn)，需要更多證據(jù)來證實(shí)此機(jī)制同樣出現(xiàn)在散發(fā)性ALS患者的發(fā)病和發(fā)展過程中。

人類研究也證實(shí)了血管機(jī)制在ALS的發(fā)病和疾病進(jìn)展過程中起著重要的作用。例如，大樣本數(shù)據(jù)證實(shí)了VEGF異常與ALS相關(guān)。VEGF基因是另一個(gè)與ALS有關(guān)的基因，該基因的突變可以引起家族或散發(fā)的肌萎縮側(cè)索硬化。鼠的VEGF基因突變導(dǎo)致缺氧反應(yīng)誘導(dǎo)缺失會致晚發(fā)性運(yùn)動神經(jīng)元變性。脊髓缺血會加重VEGF神經(jīng)元變性和功能障礙，ALS相關(guān)SOD1基因突變表達(dá)引致的運(yùn)動神經(jīng)元病小鼠，其缺氧性VEGF反應(yīng)缺乏，導(dǎo)致存活數(shù)量減少。

采訪到最后，李延峰教授說，神經(jīng)變性病學(xué)是21世紀(jì)生命科學(xué)領(lǐng)域中最重要也最具有挑戰(zhàn)性的學(xué)科。通過建立新的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)體系，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)的交叉合作，尋求神經(jīng)變性病的病因突破，將有助于提高我國預(yù)防和治療神經(jīng)變性病的水平。

李延峰教授最后強(qiáng)調(diào)說：“中國微循環(huán)學(xué)會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會將加強(qiáng)國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流，推廣國際上新的神經(jīng)變性病診療規(guī)范和防治指南，為患者提供全面的治療和優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)，從而推動中國神經(jīng)變性疾病的學(xué)科發(fā)展！”

專家簡介

李延峰，教授，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。1996年博士畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)研究生院，一直在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科從事臨床科研工作。在周圍神經(jīng)病、重癥肌無力方面作過開創(chuàng)性工作，率先報(bào)道了中國家族性淀粉樣周圍神經(jīng)病，并進(jìn)行了深入的分子生物學(xué)研究。近5年來協(xié)助北京協(xié)和醫(yī)院張振馨教授進(jìn)行神經(jīng)變性病研究，承擔(dān)多項(xiàng)省部級課題。1995~1996年在日本信州大學(xué)醫(yī)學(xué)部從事淀粉樣物分子生物學(xué)研究。在國際國內(nèi)發(fā)表論文40余篇。指導(dǎo)碩士和博士研究生10余名。參與了《周圍神經(jīng)病》、《神經(jīng)康復(fù)學(xué)》等多部著作的編寫工作。目前擔(dān)任中國微循環(huán)學(xué)會理事、中國微循環(huán)學(xué)會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會主任委員，系多家專業(yè)學(xué)術(shù)期刊編委。