載脂蛋白E與阿爾茨海默病相關性的臨床研究進展

王慧媛 田德薔 陳曉紅 趙志剛 于麗麗

1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京100050；2.北京郵電大學醫院藥劑科，北京100876

載脂蛋白E與阿爾茨海默病相關性的臨床研究進展

王慧媛1田德薔1陳曉紅1趙志剛1于麗麗2▲

1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京100050；2.北京郵電大學醫院藥劑科，北京100876

諸多證據表明載脂蛋白E（ApoE）對阿爾茨海默病（AD）患者腦內β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積有重要影響，ApoE被認為是AD的病理性伴侶蛋白，備受神經精神疾病研究領域的關注。其中ApoEε4為AD的主要易感基因，而ApoEε2可能有保護作用，但至今大多限于描述性研究，而分析性研究包括發病危險因素和干預性研究很少，且其分子機制及疾病的漸進過程仍未完全明確，有待于進一步探索。本文歸納總結近年ApoE與AD相關的臨床研究，進一步明確二者在分子機制和試驗結果中的聯系，闡明ApoE將為AD的預防和治療帶來新的契機。面對社會人口老齡化的到來，如何預防及治療AD將成為當務之急。

載脂蛋白E；載脂蛋白Eε4/ε2；阿爾茨海默病；β-淀粉樣蛋白；治療靶點

研究發現載脂蛋白E（ApoE）與阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的發生、發展及預后密切相關，且具有基因特異性，ApoEε4對AD的作用主要通過影響β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產生和清除，對突觸可塑性產生副作用，引起神經損傷、神經炎癥等連鎖反應。深入了解ApoE對Aβ代謝影響機制將有助于更好地探索AD的發病機制和治療方法，ApoE也將成為治療AD的新靶點。

1 阿爾茨海默病

AD是一種老年人癡呆最常見的原因，與認知下降有關的進展性神經退行性疾病。組織病理學特點[1]是突觸減少、腦萎縮、不溶性聚集性Aβ和tau蛋白的累積。臨床特點是漸進性認知障礙（包括：辨別力、方向受損）、記憶缺失、性格改變、精神行為紊亂、語言能力受損[2]。這種神經退行性疾病影響了全世界4000萬人，一項對中國1990～2010年AD的大型流行病學調查[3]，發現1990、2000、2010年AD患病人數分別為193萬、371萬和569萬，AD年患病率為6.25/1000人。根據美國一項最新（2013年）2010～2050年AD發病情況大型調查[4]，2010年美國≥65歲的AD患者470萬人，其中65～74歲70萬人，75～84歲230萬人，≥85歲180萬人，預計到2050年美國AD總數可達1380萬人，其中≥85歲的有700萬人，呼吁若不采取有效預防性措施，未來40年美國AD患者將激增。

AD主要生物化學信號是沉積于細胞外的Aβ斑塊和大腦皮質下區域細胞內類似于老年斑的神經元纖維纏結（intracellular neurofibrillary tangles，NFTs）。AD分為早發型（家族型，占1%）和遲發型（散發型，占99%），而二者均與ApoE有關。早發型AD常于30～60歲起病，與編碼早老素-1（presenilines-1，PS1）、早老素-2（PS2）和淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的常染色體顯性基因突變相關。線粒體能量代謝受損決定了AD病例的特點，通過上調細胞氧化磷酸化活性使線粒體新陳代謝調節失常、啟動AD級聯反應，這種新陳代謝改變的模式稱為瓦爾堡倒轉效應，這個假設作為產生能量去維持受損神經細胞的重要代償機制，即淀粉蛋白假說[5]——AD散發形式的基因起源和神經元中心模型的起源，提出AD作為一種新陳代謝疾病的觀點，這將是一種從根本上診斷和治療AD策略的新方法。

2 ApoE分布、多態性、生理功能

ApoE分子量為34 kDa，由299個氨基酸殘基組成，包括N端和C端兩個片段，中間有單鏈氨基酸片段連接：其中N-末端主要與受體結合相關，而C-末端具有結合脂質的功能。ApoE可在多個器官中合成，其中肝臟合成最多，其次是腦，肝實質細胞合成和分泌的ApoE在血液中占75%。腦中的ApoE主要由星形細胞產生，其次來源于小膠質細胞，神經元細胞在特定條件下也可產生少量ApoE。人類ApoE基因在脂類代謝過程中起重要作用，含3個等位基因異構體（ε2/ε3/ε4）分別編碼的3個亞型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，產生6種表型：純合子ε2/2，ε3/3，ε4/4，雜合子ε2/3，ε2/4，ε3/4。ε2/ε3/ε4在世界范圍的基因頻率分別為8.4%、77.9%和13.7%，一般ε3頻率分布最高，故認為ε3為野生型，ε2和ε4為變異型。ε3具有神經保護作用，而ε2和ε4則是某些疾病的易感因素。

ε4等位基因頻率在AD患者中戲劇性的由13.7%增加到了40.0%，是AD的主要遺傳風險因素，它通過參與各種細胞和分子的通路誘導神經病變，在腦血管系統中產生直接毒性作用，并導致第二級神經元功能紊亂和變性，且在腦中積累神經毒性物質，如AD中的Aβ。Chang等[6]為尋找疾病風險的生物影響，檢驗了ApoE基因結構性能，鑒定出一種在ε2/ε3/ε4等位基因攜帶的ApoE3'外顯子的元素，并展示這個外顯子是嵌入到一個輪廓清晰的CpG島（CGI）的井里，這就是人類大腦尸檢高甲基化的原因。這個ApoECGI調節了ApoE亞型的定位、DNA甲基化和ε2/ε3/ε4專一的等位基因種類的表達，揭示了ApoE3'外顯子CGI的新作用機制。由ApoECGI所驅動的ApoE基因座，不僅涉及蛋白質異形體，還包括表觀遺傳學控制的轉錄程序。

ApoE生物活性的發揮以及將脂質轉運至細胞內的過程中均需受體參與，目前發現的ApoE受體均是低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）家族中的成員，LDLR和低密度脂蛋白相關受體1（low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）是ApoE在腦內的主要受體。ApoE通過LDLR、LRP1介導脂類轉運、代謝、修復和再生，高膽固醇導致動脈粥樣硬化、管腔狹窄、腦細胞血氧供應減少，且TC直接干擾APP代謝，促進Aβ沉積。

3 ApoE與Aβ

Aβ是含39～43個氨基酸殘基的異質多肽，為APP裂解后的產物，是老年斑（AD特征病變之一）的主要成分。ApoE在腦中以膽固醇和脂質蛋白轉運的方式調節突觸的重塑及細胞間物質交換，并且ApoE對Aβ的聚集和清除有調節作用，其不同亞型對腦中脂質代謝調節存在差異，這可能是ε4基因增加輕度認知障礙（MCI）與AD發病風險的機制。

ApoE對Aβ的重要影響表現在它可決定Aβ何時從無毒單體分子轉為分子量大、有毒性的低聚物或形成原纖維。在Aβ的生成過程中，由于水解酶酶切位點的不同可產生多種不同長度的Aβ，主要包括Aβ40和Aβ42兩種分子。生理條件下Aβ主要以可溶形式（如Aβ寡聚體）存在于血漿和腦脊液（CSF）等體液中，低濃度不表現神經毒性；病理狀態下Aβ通過高度β折疊形成不溶性纖維沉積發揮神經毒性。Aβ40是淀粉樣腦血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）中沉積于動脈壁的淀粉樣物質的主要形式，而Aβ42是腦組織中老年斑的主要成分，其比率將決定Aβ是沉積在腦實質還是脈管系統，認為Aβ42/40增加是導致AD發病的真正原因之一。實驗發現老年斑、血管淀粉樣沉淀以及神經纖維纏結中均含有ApoE。ApoE依賴于Aβ的腦血管作用，通過ApoE4使受損的Aβ從腦內清除到外周循環系統；ApoE獨立于Aβ的腦血管作用，特別是ApoE激活了腦血管周細胞的促炎親環蛋白-A介導的通路，最近已經表明可導致腦血管完整性的損失和血腦屏障（BBB）的崩潰引起神經元損傷[7]。

Holtzman等[8]認為ApoE4能促進可溶的Aβ形成沉淀，在體外ApoE可能通過下列三種途徑來影響Aβ：第一，ApoE4結合脂蛋白在細胞外促進Aβ結合在細胞膜脂筏上導致沉積。第二，通過胞吞作用進入細胞的ApoE4與細胞內的APP或Aβ結合，促進它們沉積，同時促進它們結合到脂筏上。第三，ApoE4在細胞外與Aβ相互作用，導致Aβ的清除。ApoEε4可以促進Aβ在腦內聚集，并形成大塊狀顆粒，造成血管壁損害，ApoE4的很多作用加速誘導Aβ聚集是AD最有可能的機制，ApoE4基因攜帶者更易產生腦髓鞘、腦形態和認知功能的改變[9]。

在以前假定的AD神經炎癥機制中，腫瘤壞死因子-a（TNF-α）信號系統起中心作用，TNF-α轉化酶（TACE）不僅裂解了前TNF-α還有TNF受體（TNFRs），Zhang等[10]在檢測AD患者TNF受體信號蛋白質、Aβ和ApoE的研究中，發現TACE的活性和可溶性TNF受體水平（soluble TNF receptors，sTNFRs）在AD患者和輕度遺忘認知障礙（amnesticmild cognitive impairment，aMCI）患者中顯著升高，并且AD患者血漿中TACE活性、sTNFRs與Aβ40水平呈正相關，與Aβ42/Aβ40的比值呈負相關。至少復制了一個ApoE4等位基因的患者與那些無ApoE4等位基因的患者相比，有較高的TACE和sTNFR血漿水平。這些數據和結論揭示了這些生物標志物可以在無癡呆的對照組和血管性癡呆（VD）的患者中，識別AD患者并展現很高的敏感性和特異性。

ApoEε4等位基因是與散發型AD強相關的基因風險因素，而ApoEε2等位基因相反有保護作用，但ApoE的風險和保護機制仍然不清楚。Eloise等[11]使用了轉基因技術將皮質淀粉樣斑塊導入人類ApoE病毒表達的轉基因小鼠中，使用多光子成像、體內微量滲透和尸檢數組的X線斷層技術監測Aβ，研究人類ApoE介導的AD老鼠模型中Aβ相關神經毒性動力學變化，觀察到人類ApoE4增加了組織液中Aβ低聚物的濃度且加重斑塊沉積，而相反的作用出現在暴露于人類ApoE2的小鼠中，說明可以通過表達ApoE4或減弱ApoE2使外周斑塊突觸丟失和神經突營養障礙。實驗結果顯示了人類ApoE亞型在Aβ沉積、清除，尤其是Aβ介導的突觸毒性中的不同作用，提出ApoE基因風險是通過Aβ介導且AD治療方法應針對減少ApoE4或增加ApoE2[11-12]。

4 ApoEε4基因分析與AD

ApoE是一種主要的膽固醇載體，幫助大腦中脂質轉運和損傷修復[13]，ApoE亞型有調節腦內Aβ聚集和清除，參與脂質轉運、糖代謝、神經元發信號、神經炎癥、線粒體功能的作用，攜帶ε4等位基因與ε3個體相比增加AD風險，而ε2則降低風險。ApoE蛋白涉及許多大腦退行性改變過程[8]，但很難證實ApoE基因型在AD病理機制啟動和形成中的特殊作用；另一個挑戰是ApoE基因型是否參與神經退行性變的維持和修復的全過程[1]。有證據支持ApoE在腦中廣泛作用，特別是ApoE影響大腦網絡活動、神經變性的病理生理易損性[14]，Hee等[15]研究發現，ApoE4增加了AD認知障礙風險，且與ApoE4有關Aβ出現在沒有皮質下腦血管疾病的患者中。Daniel等[16]研究指出低水平ApoEε2等位基因面積百分比可反應低Aβ總數，且ApoEε2攜帶者降低了AD風險。

特殊的基因與復雜疾病的特征一般弱相關，但ApoE與AD卻例外[17]。在最近的全基因組研究中，ApoE、磷脂酰肌醇捆綁網格組裝蛋白和凝聚素已被報導作為AD候選基因，在這些候選基因中ε4攜帶者對AD的敏感性是非ε4攜帶者的3倍[18]，且顯著加快轉變成AD[19]。一項Meta分析中表明ε2等位基因攜帶者沒有AD風險、ε4增加AD風險且與PD額顳葉退化有關[20]，一項對287個社區大型前瞻性隊列研究[21]也得出相同結論。Christopher等[22]發現AD海馬體積與ApoE等位基因存在劑量依賴性，每個ε4等位基因導致海馬體積損失約4%，ε2等位基因與無ε2等位基因正常對照相比海馬體積增加約20%且對海馬體積有溫和保護作用。Karin等[23]的研究數據支持ApoEε4基因型增加AD患者大腦血栓形成和/或纖維蛋白溶解。Ivar等[24]的證據指出ε4降低抵抗腦部神經變性，ApoE是一個能夠發動神經退行性變導致AD的機制。

Nagata等[25]在日本AD患者的研究中，ε4攜帶者神經心理學測試總分顯著低于非攜帶者，且與非ε4攜帶者疾病持續時間顯著不同，說明ApoE可顯著影響AD記憶功能。Katherine等[26]對1436名受試者進行長期（1991～2009年）研究，發現ApoEε4基因攜帶者中發現存在巨大認知力和記憶力下滑[26-27]，并建議ApoEε4基因攜帶者早期治療可減小以后認知受損。但María等[28]發現AD患者的微精神測試與ApoE基因型無關。

5 ApoEε4基因分析在AD臨床診斷中的應用

近年采用與ApoE基因相關的診斷方法如核磁（MRI）、腦電圖（EEG）、正電子發射斷層攝影術（positron emission tomography，PET）、質譜分析法、CSF等，顯示可有助于提高AD診斷。ApoE-4等位基因與整個生命跨度中腦內形態和特殊區域的功能相關[29]，Markus等[30]的研究進一步說明了隨著AD患者病理狀態、大腦內嗅皮質區和海馬半球的不對稱性，使用高分辨率核磁（MRI）和大腦皮質演變技術，觀察到與所有受試者右側半球相比，ApoE-4 AD患者左側大腦半球有一個薄的內嗅皮質區，ApoE4等位基因在內嗅皮質區的厚度調節了半球的不對稱性。健忘癥個體海馬萎縮圖像增加形成AD風險且這個組有很高的ApoE4基因攜帶者比例，提出與血管疾病相關的AD更可能攜帶ApoE4基因型。Hanneke等[31]定量評估了320例AD患者和246名對照組的靜息狀態的腦電圖，非ApoEε4攜帶者特別在頂枕區域有更顯著的慢波腦電活動，此研究發現ApoE兩個與眾不同的特點：ε4等位基因攜帶者可早期啟動AD疾病；指揮大腦活動的在突觸發生和神經傳遞方面起重要作用的ApoE基因型，其作用可能是完全獨立于與膽固醇相關的ApoE。Frank等[32]等探索了ApoE基因劑量與新陳代謝定影劑的集合指數（hypometabolic convergence index，HCI）在認知正常ε4純合子、雜合子和非攜帶者的關聯，結果HCIs和基因組存在明顯相關性，提出可使用PET有助于AD臨床前檢測追蹤。質譜分析：超過99%的AD患者屬于散發型，CSF中Aβ基礎水平、tau總數和泛素等標記，都與AD的組織病理學印記相關，Wang等[33]使用質譜分析法監測到AD患者的前額葉皮質中有ApoE聚集，這種聚集導致的生物結果可以更好的理解AD的病理學機制。ApoEε4基因已經被發現與CSF Aβ水平強相關，且ApoEε4早于Aβ沉降的啟動[34]。Ramesh等[35]研究發現AD是ApoEε4純合子等位基因的患者與雜合型相比，在CSF中增加了ApoEε4，但AD患者整體ApoE水平沒有改變，所以CSF ApoE濃度沒有顯著不同，說明CSF ApoE的測量對于AD還不能提供任何診斷優勢。Khalid等[36]研究了老年患者（幻覺、運動功能減退、偏執、僵化、震顫）癥狀對于AD與患病率在CSF中標志潛在的診斷預測價值，通過分析196例AD和伴路易小體（Lewy body）AD，結果發現只有震顫是明顯在AD亞組中有不同，提出各種癥狀對于識別各種AD亞組研發治療藥物起支持作用。

6 小結

AD的發病基礎潛在影響未來的治療，尤其在AD輕度認知障礙階段的基因修飾療法將成為可能，因此早期、甚至疾病癥狀出現之前診斷是明智的。目前的ApoEε4基因案例做代表的基因決定AD模型已經越來越清晰，希望會打開通向AD早期預防治療的大門。

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Clinical research progress of the correlation of Apolipoprotein E and A lzheim er's disease

WANG Huiyuan1TIAN Deqiang1CHEN Xiaohong1ZHAO Zhigang1YU Lili2▲
1.Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050,China; 2.Department of Pharmacy,Hospital of Beijing University of Posts and Telecommunications,Beijing 100876,China

There are numerous evidences indicated that ApoE has a significant influence to AD who has Aβdeposition in brain.ApoE is known as a kind of chaperonin with AD pathological,and it is pay close attention to domain of neurological and psychotic disorders.ApoEε4 is a primary susceptibility gene of AD,and ApoEε2 possiblely has protective effect but so farmostly researches are confined to descriptive.Analytic researches include of risk factors in attack and intervention studies are rarely.Themoleculemechanism and the course ofmorbid progressive are still not entirely clear,and need to subject further explore.The text summarizes the clinical researches in ApoE and AD,which further clear the relation of both inmolecularmechanism and test results,and illustrating ApoE will bring about a new moment of prevention and treatment of AD.Facing the arrival of aging of population society,how to prevent and treatment AD will be an urgent affair.

ApoE;ApoEε4/ε2;AD;Aβ;Therapeutic target

R749.16

A

1673-7210（2014）08（b）-0165-04

2014-04-06本文編輯：任念）

王慧媛（1975.8-），女，首都醫科大學2013級藥理學專業在讀碩士研究生，副主任藥師；研究方向：藥理學。

▲通訊作者