56例老年彌漫大B淋巴瘤預(yù)后相關(guān)因素的研究

楊朋 李艷 蔡存?zhèn)?鄒志英

1.沈陽市第四人民醫(yī)院干診科，遼寧沈陽110031；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，遼寧沈陽110001；3.遼寧省腫瘤醫(yī)院病理科，遼寧沈陽110042

56例老年彌漫大B淋巴瘤預(yù)后相關(guān)因素的研究

楊朋1李艷2蔡存?zhèn)?鄒志英1

1.沈陽市第四人民醫(yī)院干診科，遼寧沈陽110031；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，遼寧沈陽110001；3.遼寧省腫瘤醫(yī)院病理科，遼寧沈陽110042

目的探討老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的預(yù)后相關(guān)因素。方法回顧性分析2007年8月～2012年7月沈陽市第四人民醫(yī)院收治的56例老年DLBCL患者的年齡、Ann-Arbor分期、B癥狀、體能狀態(tài)ECOG評分、骨髓浸潤、最大腫塊直徑、乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、國際預(yù)后評分指數(shù)（IPI）、細(xì)胞來源、Ki-67指數(shù)、治療方案等臨床資料，研究上述指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果56例患者中位生存時間為25.2個月，2年總生存（OS）率為49.7%，總完全緩解（CR）率為50.0%；CHOP方案組CR 13例（40.6%），利妥昔單抗（Rituximab）聯(lián)合CHOP（R-CHOP）方案組CR 15例（62.5%），R-CHOP組的總有效率及CR率均優(yōu)于CHOP組（均P＜0.05）。單因素分析顯示：年齡≥80歲、Ann Arbor分期、骨髓受累、ECOG評分、最大腫塊直徑≥10 cm、IPI、治療前LDH值、免疫分型、治療方案均與預(yù)后有關(guān)（P＜0.05或P＜0.01）；COX回歸多因素分析表明，IPI、骨髓浸潤、免疫分型、化療方案是影響老年DLBCL患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論老年DLBCL具有腫瘤分期晚、合并疾病多、療效差、生存期短等特點；IPI、骨髓浸潤、免疫分型、化療方案是老年DLBCL預(yù)后的獨立危險因素；R-CHOP方案能提高療效及改善預(yù)后。

彌漫大B淋巴瘤曰老年人曰預(yù)后曰生存分析

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym-phoma，DLBCL）是臨床最常見的侵襲性淋巴瘤，主要累及50～70歲的中老年人，且隨著年齡的增長發(fā)病率逐漸提高[1-3]。DLBCL具有高度的異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后差異明顯，因其主要累及老年人，而老年人體質(zhì)差、合并癥多，因此需要好的預(yù)后分層相關(guān)指標(biāo)來指導(dǎo)臨床對老年DLBCL患者進(jìn)行判斷預(yù)后和選擇治療方案。目前臨床上仍采用國際預(yù)后評分指數(shù)（IPI）來評估DLBCL的預(yù)后，但隨著分子生物學(xué)、免疫化療等方面的進(jìn)展，越來越多的證據(jù)表明，其他一些臨床因素也對預(yù)后產(chǎn)生重大影響。因此，進(jìn)一步了解影響老年DLBCL的預(yù)后因素，對于老年患者預(yù)后評估和個體化治療具有重要意義。目前，國內(nèi)外對于老年DLBCL患者預(yù)后分層的研究相對較少，本研究收集了沈陽市第四人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診治的老年DLBCL患者的臨床資料，對其臨床特點及預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

56例患者均為2007年8月～2012年7月我院收治的年齡＞60歲的DLBCL患者，診斷符合國際衛(wèi)生組織（WTO）標(biāo)準(zhǔn)[4]，并有完整的臨床、病理資料，所有患者均進(jìn)行骨髓檢查，按Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行分期。

1.2 治療方案

有32例患者接受CHOP方案，另24例患者使用了利妥昔單抗（Rituximab）聯(lián)合CHOP（R-CHOP）方案。根據(jù)治療方案不同，將56例患者分成CHOP組及R-CHOP組，比較兩組的療效及預(yù)后。考慮到老年患者化療耐受性差，且多合并其他系統(tǒng)疾病，藥物用量進(jìn)行個體化調(diào)整。所有患者均接受4個以上療程的化療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者的年齡、Ann-Arbor分期、B癥狀、體能狀態(tài)ECOG評分、節(jié)外受累、骨髓浸潤、最大腫塊直徑、乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、IPI評分、細(xì)胞來源、Ki-67指數(shù)、治療方案等可能影響老年DLBCL患者預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)。

1.4 隨訪

采用門診、住院、電話進(jìn)行隨訪，隨訪截至2013年4月30日，中位隨訪時間28個月。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

采用粗選II的泡沫作為給礦進(jìn)行二段精選試驗，主要考察了再磨細(xì)度對精礦指標(biāo)的影響。再磨細(xì)度試驗結(jié)果見圖11。從圖中可知，隨著再磨細(xì)度的增加，精礦產(chǎn)品中銅、鉬品位逐漸升高，但是作業(yè)回收率呈下降趨勢，可見再磨細(xì)度在-0.043mm占82%左右時選礦指標(biāo)較好。

全部患者每3～4個療程后進(jìn)行評價療效。療效評價根據(jù)文獻(xiàn)[6]標(biāo)準(zhǔn)，將反應(yīng)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。CR+PR為有效。對于療效評價為PD的患者或隨訪中進(jìn)展的患者將換用二線治療方案。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗（樣本量較小時采用Fisher確切概率檢驗）；生存分析采用Kaplan-Meier生存法，并進(jìn)行Log-rank檢驗。采用COX回歸模型進(jìn)行預(yù)后指標(biāo)的多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

56例患者中男32例，女24例；發(fā)病年齡60～84歲，中位發(fā)病年齡74歲，≥80歲的共27例（48.2%）；Ann Arbor臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期20例（35.7%），Ⅲ～Ⅳ期36例（64.3%）；有B癥狀42例（75%）；有結(jié)外累及者30例（53.6%），其中累及胃腸道11例（36.7%），骨髓浸潤9例（30.0%），其他受累器官包括：咽韋氏環(huán)（4例）、脾臟（3例）、肝臟（1例）、鼻咽（1例）、皮膚（1例）；最大腫塊直徑≥10 cm者11例（19.6%）；ECOG評分0～1分27例（48.2%），2～4分29例（51.8%）；IPI評分≥3分者36例（64.3%）；48例患者合并其他系統(tǒng)疾病，以高血壓、冠心病、2型糖尿病多見，其中因嚴(yán)重冠心病、心衰等需要調(diào)整阿霉素劑量的共有17例。

2.2 實驗室特征

治療前LDH升高者41例，為222～3214 U/L，中位值為382 U/L；β2-MG升高37例，為1.84～15.8 mg/L，中位值為3.01 mg/L；44例患者進(jìn)行了免疫分型來判斷細(xì)胞來源，根據(jù)Hans免疫分型標(biāo)準(zhǔn)[7]：生發(fā)中心型（GCB）13例，非生發(fā)中心型（non-GCB）31例；Ki-67為20%～100%，中位值為60%，Ki-67≥60%者37例。

56例患者總CR率為50.0%，總有效率為73.2%，其中32例接受CHOP方案治療的患者中有13例獲得CR（40.6%），7例獲得PR（21.9%），總有效率為62.5%；而采用R-CHOP方案的24例患者中15例CR（62.5%），6例PR（25.0%），總有效率達(dá)到87.5%。不同方案間療效差異經(jīng)Fisher確切概率法檢驗，RCHOP組的總有效率及CR率均優(yōu)于CHOP組（均P＜0.05）。見表1。

表1 不同治療方案對老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的效果[n（%）]

2.4 生存因素分析

中位生存時間為25.2個月，1、2、3年總生存（OS）率分別為76.2%、49.7%、11.8%。中位無進(jìn)展生存（PFS）時間為15.7個月，1、2、3年P(guān)FS率為65.2%、31.9%、0。

2.4.1各預(yù)后指標(biāo)對生存影響的單因素分析年齡、Ann Arbor分期、骨髓浸潤、ECOG評分、最大腫塊直徑、IPI評分、治療前LDH值、細(xì)胞來源、治療方案等指標(biāo)均對患者預(yù)后有影響（P＜0.05或P＜0.01）；其他指標(biāo)如性別、B癥狀、結(jié)外受累、β2-MG、Ki-67百分?jǐn)?shù)對患者預(yù)后影響不明顯（均P＞0.05）。見表2。2.4.2各預(yù)后指標(biāo)對患者生存影響的多因素分析對上述單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，其中IPI、骨髓浸潤、細(xì)胞來源、化療方案是影響老年DLBCL患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

表3 影響老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

老年人是DLBCL主要累及對象，因老年人自身特殊的身體條件，加之DLBCL具有很強(qiáng)的侵襲性和特異性，從而使老年DLBCL具有腫瘤分期晚、合并疾病多、治療效果差、生存期短等特點。本組資料中Ⅲ～Ⅳ期者有36例（64.3%）、有B癥狀者42例（75%）、ECOG評分2～4分29例（51.8%）、IPI≥3分者36例（64.3%），均高于未按年齡分組的文獻(xiàn)資料[8-9]，提示老年DLBCL患者腫瘤分期晚、病情重。有研究顯示無論CHOP方案還是R-CHOP方案治療的老年DLBCL患者獲得的CR率、OS率和PFS時間均明顯低于＜60歲的中青年患者[10-11]，說明老年DLBCL治療效果差，生存時間短。

1993年制訂的IPI評分標(biāo)準(zhǔn)，是目前公認(rèn)的DLBCL預(yù)后判斷指標(biāo)。但是隨著分子生物學(xué)以及免疫化療的進(jìn)展，IPI評分對預(yù)后指導(dǎo)的價值受到越來越多的質(zhì)疑[12]。本研究顯示，在單因素分析中，IPI評分對老年DLBCL患者的預(yù)后有影響，而且在多因素分析中，IPI評分仍是獨立危險因素，這和Ziepert等[13]的研究結(jié)果相一致，說明IPI評分標(biāo)準(zhǔn)在老年DLBCL的預(yù)后評價中仍扮演著重要角色。IPI評分越高，提示腫瘤負(fù)荷越重，因此預(yù)后也就越差。

隨著1997年FDA批準(zhǔn)利妥昔單抗應(yīng)用于臨床，DLBCL的治療便進(jìn)入了免疫化療時代。越來越多的研究顯示，利妥昔單抗能顯著提高DLBCL的CR率及改善患者的預(yù)后生存[10-11，14-15]，并且不受伴隨疾病的影響[16-17]。本研究結(jié)果顯示，R-CHOP組無論CR率，還是2年OS率都明顯高于CHOP組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義；多因素分析顯示，是否聯(lián)合利妥昔單抗是預(yù)后的影響因素。本研究中R-CHOP組的CR率（62.5%）低于國外相關(guān)研究（75%）[18-20]，可能與本研究病例基本條件不同、病例數(shù)較少、治療劑量偏小等有關(guān)。

從本研究中發(fā)現(xiàn)骨髓浸潤也是影響老年DLBCL患者預(yù)后的一個重要危險因素，該結(jié)論和余正平等[21]研究一致。本研究中應(yīng)用常規(guī)骨髓組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)30%的老年DLBCL患者存在骨髓浸潤，而相關(guān)研究顯示應(yīng)用更加敏感的免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)免疫分型、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）方法檢測IgH基因重排等技術(shù)，可能會發(fā)現(xiàn)許多常規(guī)病理組織學(xué)不能發(fā)現(xiàn)的隱匿侵犯患者[22]。

DLBCL是一種多基因作用所致的腫瘤，腫瘤細(xì)胞來源多樣。目前臨床上多通過免疫組化方法，將患者分為GCB和non-GCB兩個細(xì)胞來源亞型。根據(jù)Hans免疫分型標(biāo)準(zhǔn)，44例患者進(jìn)行了免疫分型：GCB組13例，non-GCB組31例，結(jié)果顯示，2年OS率分別為59.8%和27.6%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多因素分析表明，細(xì)胞來源是DLBCL患者預(yù)后的獨立影響因素，這與國內(nèi)外大多數(shù)研究結(jié)果相一致[23-24]。

綜上所述，老年DLBCL具有獨特的臨床和生物學(xué)特點。IPI評分標(biāo)準(zhǔn)仍是可靠的預(yù)后指標(biāo)，細(xì)胞來源及骨髓浸潤也是老年DLBCL獨立的預(yù)后不良因素。利妥昔單抗聯(lián)合化療可提高DLBCL療效，明顯改善老年患者的預(yù)后。

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Research on relevant factors of prognosis of 56 elderly patients with DL-BCL

YANG Peng1LI Yan2CAI Cunwei3ZOU Zhiying11.Department of Cadres Ward,the Fourth People's Hospital of Shenyang City,Liaoning Province,Shenyang110031, China;2.Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Liaoning Province, Shenyang110001,China;3.Department of Pathology,Liaoning Cancer Hospital&Institute,Liaoning Province,Shenyang 110042,China

Objective To study the prognostic factors of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL). Methods Clinical data of 56 cases of DLBCL patients admitted by the Fourth People's Hospital of Shenyang City from August 2007 to July 2012 were retrospectively analyzed,including the age,Ann-Arbor staging,B symptoms,ECOG score of performance status,bone marrow invasion,the maximum diameter of tumor,LDH,β2-MG,IPI,cell source,Ki-67 index,therapeutic regimen.The correlation between these indexes and prognosis was analyzed.Results For the 56 patients,the median survival time was 25.2 months,and the overall survival(OS)rate was 49.7%in the two years,total complete remission(CR)rate was 50.0%.13 cases(40.6%)with CR were in CHOP scheme group,15 cases(62.5%) with CR were in R-CHOP scheme group.The general rate of effectiveness and CR of R-CHOP were higher than that of CHOP group(all P＜0.05).Single factor analysis showed that age≥80,Ann Arbor staging,bone marrow involvement, ECOG score,the maximum diameter of tumor≥10 cm,IPI score,value of LDH before treatment,immunophenotyping, therapeutic regimen were all related with prognosis(P＜0.05 or P＜0.01).COX regression multiple-factor analysis indicated that IPI,bone marrow invasion,immunophenotyping and chemotherapy were separate hazardous factors which affected the prognosis of the old patients with DLBCL(P＜0.05 or P＜0.01).Conclusion The DLBCL for the old is characterized in late tumor staging,various combined diseases,poor curative effect,short survival time,etc.IPI,bone marrow invasion,immunophenotyping and chemotherapy are separate hazardous factors which affect the prognosis of the old patients with DLBCL.The R-CHOP scheme will enhance curative effect and improve prognosis.

Diffuse large B-cell lymphoma;The old patient;Prognosis;Survival analysis

R733

A

1673-7210（2014）11（b）-0051-05

2014-07-25本文編輯：程銘）

楊朋（1981.12-），男，碩士研究生；研究方向：血液學(xué)、腫瘤學(xué)。