阿維A聯合涼血活血湯治療斑塊狀銀屑病的臨床效果及安全性

陸星宇 任雁威 張蓮 唐承偉 張愛華 李梅

陜西省西安市長慶油田職工醫院皮膚科，陜西西安710201

阿維A聯合涼血活血湯治療斑塊狀銀屑病的臨床效果及安全性

陸星宇 任雁威 張蓮 唐承偉 張愛華 李梅

陜西省西安市長慶油田職工醫院皮膚科，陜西西安710201

目的探討阿維A聯合涼血活血湯治療斑塊狀銀屑病的臨床效果及安全性。方法收集2011年6月～2013年6月來長慶油田職工醫院就診的140例診斷為斑塊狀銀屑病的患者，參照隨機數字表法將其分為對照組和聯合組，各70例。對照組患者口服阿維A膠囊，外用他扎羅汀凝膠，聯合組治療在對照組的基礎上給予涼血活血湯，觀察兩組樹突狀細胞（DC）的CD83、CD86表達、嚴重性指數（PASI）評分、治療效果和不良反應、復發情況。結果治療后1、3周，聯合組PASI評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后3周對照組PASI評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。聯合組有效率為97.1%，明顯高于對照組（74.3%），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組不良反應發生率比較，聯合組明顯低于對照組（1.43%比8.57%），差異有統計學意義（χ2=9.054，P＜0.05）。兩組復發率比較差異有統計學意義（χ2= 12.336，P＜0.05）。結論阿維A聯合涼血活血湯治療斑塊狀銀屑病的臨床效果明顯，安全性較高，復發率較低，可在臨床上廣泛推廣應用。

涼血活血湯；阿維A；斑塊狀銀屑病；臨床效果；安全性

銀屑病（Psoriasis）俗稱“牛皮癬”，是一種常見且易復發的紅斑鱗屑性皮膚病，在各型銀屑病中以尋常型最為常見，占總發病率的94.6%[1]，而此型中又以斑塊狀銀屑病的治療較為困難。阿維A能顯著抑制銀屑病患者表皮細胞的異常分化，目前認為是治療重癥銀屑病的首選藥物[2]，但該藥長期使用存在一定不良反應，本研究通過中藥涼血活血湯對其進行聯合用藥，以探討該方法治療斑塊狀銀屑病的臨床效果及安全性，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年6月～2013年6月來長慶油田職工醫院就診的140例斑塊狀銀屑病患者，患者典型皮損為對稱性發生在頭皮、軀干、四肢，小至甲蓋、大至手掌或更大的斑塊。表面覆有多層易剝脫的銀白色鱗屑，基底有薄膜現象及點狀出血。其中男74例，女66例；年齡18～67歲，平均（34.6±10.2）歲；病程1.5個月～7年，平均（4.1±1.0）年。參照隨機數字表法將其分為對照組和聯合組，各70例。兩組患者在年齡、病程及皮損方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者知情同意并簽署同意書，研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2 診斷納入及排除標準

1.2.1 診斷標準依據《臨床皮膚病學》[3]中尋常型斑塊狀銀屑病的診斷標準制訂：軀干、四肢皮損以浸潤性暗紅斑為主，大小不等，增生肥厚明顯，形態多呈錢幣狀及斑塊狀，上覆干燥的銀白色鱗屑，刮除鱗屑可見基底有一層光亮的薄膜，其下可見點狀出血，伴有不同程度的瘙癢。中醫辨證分型參考《新編中醫皮膚病學》[4]中有關血瘀證的辨證標準制訂：舌質黯紅或青紫或見瘀斑、瘀點，脈細澀或弦澀。

1.2.2 納入標準①所有患者均符合臨床皮膚病學中關于斑塊狀銀屑病的相關診斷標準[3]；②斑塊狀銀屑病皮損總面積不超過體表面積的30%；③年齡為18～65歲的門診或住院患者，有相應的表達及分辨能力；④知情同意，自愿參加本項臨床觀察；⑤近4周內未系統使用過抗銀屑病藥物或其他治療銀屑病的方法，2周內未使用過糖皮質激素及維生素D3衍生物。

1.2.3 排除標準①孕婦和哺乳期婦女，2年內有生育意愿的女性；②高血脂、糖尿病或肝功能異常者；③膿皰型、紅皮病型及關節病型銀屑病；④合并其他嚴重內臟疾病、自身免疫性疾病、慢性嚴重感染、吸毒、酗酒者；⑤有惡性腫瘤或其他可能影響正確評估效果者。

1.2.4 中止和退出標準①治療過程中出現嚴重不良事件；②患者用藥過程中違背試驗方案；③患者失訪或治療中途自行退出；④患者撤回知情同意書。

1.3 方法

對照組患者口服阿維A膠囊（商品名：方希，重慶華邦制藥股份有限公司生產）25～30 mg/d，飯后頓服；外用他扎羅汀凝膠（商品名：樂為，重慶華邦制藥股份有限公司生產），用藥前清洗患處，涂藥后輕輕揉擦以促進藥物吸收，每晚1次，涂藥面積不能超過體表面積的20%。聯合組：聯合組治療在對照組的基礎上給予涼血活血湯[5]，方劑組成：生地15 g、白茅根30g、丹參15 g、雞血藤30 g、赤芍15 g、生槐花30 g、紫草根15 g；加減：熱甚者加龍膽草、黃芩、梔子；夾濕者加生薏米、防己、茵陳；風盛者加白鮮皮、刺蒺藜、防風、秦艽、烏梢蛇；伴咽炎或扁桃體炎者加板藍根、北山豆根、玄參；斑塊肥厚者加三棱、莪術、紅花、鬼箭羽；皮損以下肢為主者加瓜蔞根、牛膝、茜草根。每日1劑，煎服2次。1周為1個療程，共計3個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 樹突狀細胞（DC）的CD83、CD86的表達無菌采外周靜脈血10 mL進行人外周血單個核細胞的培養，24 h后收集懸浮的細胞，取各組細胞懸液200 μL（1×109個/L），分別加入鼠抗人CD83-FTTC、CD86-FTTC單抗5 μL，在對照管中加入FTTC標記的鼠抗人Ig 5 μL。混勻后置室溫避光孵育30 min，離心棄上清，加入PBS 0.1 mL，用流式細胞儀分析各組DC細胞表面標記CD83、CD86的表達。

1.4.2 嚴重性指數（PASI）評分及治療效果參照銀屑病皮損面積及PASI評分系統進行[6]，記錄兩組治療前后的PASI積分，利用效果指數=（治療前PASI積分-治療后PASI積分）/治療前PASI積分x100%來進行效果評價，其中，治愈為皮損全部消退，留色素沉著或色素減退斑，臨床癥狀基本消失，效果指數不低于90%；顯效為皮損大部分消退，臨床癥狀明顯改善，效果指數為60%～＜90%；好轉為皮損部分消退，臨床癥狀有所改善，效果指數為20%～＜60%；無效為皮損消退不明顯，臨床癥狀未見改善，效果指數不足20%或治療后積分無改變或增高。有效率=治愈率+顯效率。

1.4.3 不良反應及復發情況不良反應是統計治療3個療程后3周內的發生情況。復發情況是統計治療結束后半年時隨訪所得，主要為治愈及顯效患者有無新發皮疹、有無反復出現或加重。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 10.0對實驗數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組DC的CD83、CD86的表達

聯合組CD83、CD86顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組樹突狀細胞的CD83、CD86的表達比較（%，±s）

表1 兩組樹突狀細胞的CD83、CD86的表達比較（%，±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別例數C D 8 3 C D 8 6聯合組對照組7 0 7 0 6 5 . 5 ± 4 . 8*7 8 . 8 ± 5 . 3 6 0 . 7 ± 4 . 9*7 9 . 4 ± 6 . 0

2.2 兩組治療前后PASI評分比較

治療前聯合組與對照組PASI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后1、3周，聯合組PASI評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3周對照組PASI評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后嚴重性指數評分比較（分±s）

表2 兩組治療前后嚴重性指數評分比較（分±s）

注：與對照組同時段比較，*P＜0.05；與同組治療前比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別例數治療前治療后1周治療后3周聯合組對照組7 0 7 0 1 4 . 3 ± 5 . 3 1 4 . 8 ± 2 . 0 8 . 4 ± 1 . 4*△1 0 . 7 ± 2 . 2 2 . 2 ± 0 . 3*△△6 . 9 ± 1 . 7△

2.3 兩組治療效果比較

聯合組有效率為97.1%，明顯高于對照組（74.3%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療效果比較（例）

2.4 兩組安全性評價

治療3個療程后第3周統計結果顯示，兩組患者血、尿、肝功檢驗均未發現明顯的異常。其中聯合組70例患者中有1例出現口角炎、唇炎、口干、眼干；對照組有2例出現皮膚干燥、脫屑，2例出現口角炎、唇炎，1例頭痛、頭暈，1例腹瀉伴輕微惡心，經對癥處理后癥狀改善。兩組不良反應發生率比較，聯合組明顯低于對照組（1.43%比8.57%），差異有統計學意義（χ2=9.054，P＜0.05）。

2.5 兩組復發情況統計

治療結束后半年時隨訪統計結果顯示，聯合組無復發病例，對照組有8例出現復發，兩組復發率比較差異有統計學意義（χ2=12.336，P＜0.05）。

3 討論

銀屑病發病機制復雜，目前尚無統一定論，普遍認為是由多遺傳決定的、多環境因素誘導的免疫異常性慢性炎癥性增生性皮膚病，由精神壓力、藥物、感染、創傷及吸煙等刺激因素誘發表皮細胞應激，經過一系列過程誘導T細胞活化，并釋放多種細胞因子所致[7]。中醫認為本病多屬“白疕”、“松風癬”、“干癬”等范疇，認為血熱是本病的主要根源，其誘發多因七情內傷，或因飲食失節復受風熱毒邪而發病。

斑塊狀銀屑病是尋常型銀屑病中較為嚴重的類型，其病理改變為角質形成細胞的異常增殖、異常分化及局部炎癥。其治療方法雖多，但大多效果并不確切，且副作用明顯。阿維A為第二代芳香維A酸依曲替酯的代謝產物，是目前系統治療銀屑病的主要藥物[8-9]，其作用機制主要建立在表皮細胞維A酸受體基礎上，影響細胞的增殖和分化，調節表皮角質形成細胞的終末分化，并有免疫調節作用[10-11]。但阿維A的不良反應有致畸胎、血脂升高、肝功損害等，本研究將其聯合中藥涼血活血湯對該病進行治療，效果較為顯著，經統計顯示，治療后1、3周，聯合組PASI評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3周對照組PASI評分顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。聯合組有效率為97.1%，明顯高于對照組（74.3%），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組不良反應發生率比較，聯合組明顯低于對照組（1.43%比8.57%），差異有統計學意義（χ2=9.054，P＜0.05）。兩組復發率比較差異有統計學意義（χ2=12.336，P＜0.05）。本研究結果還顯示，聯合組DC的CD83、CD86的表達均降低明顯，提示聯合用藥中涼血活血湯可通過調節DC表面標志的表達及激活混合淋巴細胞的能力可增強正常人DC的遞呈能力，抑制了患者DC的遞呈能力，可見涼血活血湯對外周血DC的抗原遞呈存在著調節作用，這種調節作用可能是其效果的部分基礎。

中醫認為，血熱是銀屑病的主要根源，多因情志內傷，氣機雍滯，郁久化火，以致心火亢盛，毒熱伏于營血；或因飲食失節，過食腥發動風之物，致脾胃失和，氣機不暢，郁久化熱，復受風熱毒邪而發病。若病久或反復發作，陰血被耗，氣血失和，化燥生風或經脈阻滯，氣血凝結，肌膚失養而致[12]。新近的皮膚病學專著中，銀屑病的中醫辨證分型逐漸簡約，多采用我國皮外科專家趙炳南的血熱型、血燥型兩大類型[13]，近年來發現銀屑病與中醫的血瘀證密切相關，認為銀屑病是以血瘀為本質，這些研究結果為活血化瘀方法治療銀屑病提供了理論依據，而無論從臨床研究還是實驗研究，均提示活血化瘀中藥治療銀屑病取得了較好的效果[14]。筆者認為以血為主論治，應在以上兩型的基礎上再加上血瘀一型，對于銀屑病頑固不愈者，瘀血不去，新血不生，正合“久病入絡而致瘀”的病機，而斑塊狀銀屑病正是銀屑病中較頑固的一型，熱毒瘀于血分，致經絡受阻，復感風熱邪氣，內不得疏泄，外不能宣透，使血行不暢，瘀熱不化而成本證。

研究顯示，銀屑病患者存在血液流變性異常和微循環障礙，不僅可能是銀屑病的發病機制之一，也可能是銀屑病易于復發、頑固難治的原因之一[15]，而清熱解毒類中藥可能具有抑制表皮細胞增殖、消除真皮乳頭水腫的作用，活血化瘀類中藥可能通過改善微循環，糾正血液流變學異常來實現其治療作用[16]。有作者觀察了銀屑病患者和丹參聯合治療前后血液流變和甲皺微循環的改變，治療1個療程后血液流變學及甲皺微循環都有明顯改善，治療2個療程后甲皺微循環進一步改善，而血液流變學改善不明顯，說明丹參治療銀屑病的機制不單在于改善微循環，其更重要的是可能調節了免疫反應[17]，這進一步說明了活血化瘀類藥物在銀屑病治療上的重要地位。唐容川說，“治風先治血，血行風自滅”，從血論治銀屑病，強調辨病與辨證論治相結合的整體觀念，治療宜以“熱”、“燥”、“瘀”為中心，按血熱、血燥、血瘀辨證論治。涼血活血湯由生地、白茅根、丹參、雞血藤、赤芍、生槐花、紫草組成。其中生地、白茅根俱為甘寒之品，清熱涼血而不傷中；生槐花涼血、清大腸熱；紫草、赤芍清熱解毒、涼血活血；丹參活血化瘀、雞血藤行血通絡，二藥配合共開血中壅滯；本方雖為血熱癥而設，實為涼血化瘀之佳方，諸藥協同，既清血中之熱，兼通血中之瘀，共奏涼血活血化瘀之功。

涼血活血湯是我國皮外科專家趙炳南及張志禮教授多年使用的經驗方劑，婁衛海等[18]用涼血活血湯治療進行期銀屑病35例，治療后患者血漿血栓素B2、6-酮-前列腺素F1α和血清白介素8的水平較治療前降低，孫麗蘊等[19]的研究發現，經過改進工藝后制成的涼血活血膠囊可以誘導培養的角質形成細胞凋亡，并且隨著濃度增加，細胞凋亡率也增加，金力等[20]檢測了45例尋常型銀屑病患者口服涼血活血湯前后血清中的VEGF濃度，在第2、4周后均發現尋常型銀屑病患者血清中VEGF含量有明顯降低。本研究進一步證實了涼血活血湯對銀屑病患者外周血DC的抗原遞呈存在著調節作用，并與阿維A配合治療斑塊狀銀屑病取得了顯著的效果。隨著更多系統性實驗研究進一步的開展，涼血活血湯其他治療機制將繼續得到發掘，這對于進一步分析中醫藥治療銀屑病的機制有重要意義[21]。

綜上所述，阿維A聯合涼血活血湯治療斑塊狀銀屑病的臨床效果明顯，安全性較高，復發率較低，值得臨床推廣使用。

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Clinical efficacy and safety of Acitretin joint Liangxue Huoxue Soup in the treatment of plaque psoriasis

LU XingyuREN YanweiZHANG LianTANG ChengweiZHANG AihuaLI MeiDepartment of Dermatology,Changqing Oil Field Worker's Hospital,Shaanxi Province,Xi'an710201,China

Objective To explore the clinical efficacy and safety of Acitretin joint Liangxue Huoxue Soup in the treatment of plaque psoriasis.Methods 140 cases diagnosed as plaque psoriatic patients were collected from June 2011 to June 2013 in Changqing Oil Field Worker's Hospital,and divided into control group and combined group by the random number table method,with 70 cases in each group.Patients in the control group were given Acitretin Capsule by oral,Tazarotene Gel,patients in the combined group were given Liangxue Huoxue Soup on the basis of the control group.Dendritic cells(DC)of CD83,CD86 expression,severity index(PASI)score,therapeutic effect and adverse reaction,recurrence of two groups were observed.Results 1,3 weeks after treatment,the PASI score of combined group decreased significantly,the differences were statistically significant(P＜0.05 or P＜0.01),compared with control group, the difference was statistically significant(P＜0.05).3 weeks after treatment,PASI score in the control group decreased significantly,the difference was statistically significant(P＜0.05).Effective rate of 97.1%in the combined group was obviously higher than that of control group(74.3%),the difference was statistically significant(P＜0.05).The incidence of adverse reactions in the combined group was significantly lower than the control group,there was a statistically significant(1.43%vs 8.57%,χ2=9.054,P＜0.05).The recurrence of similar between the two groups had a statistically significant difference(χ2=12.336,P＜0.05).Conclusion The linical efficacy of Acitretin joint Liangxue Huoxue Soup in the treatment of plaque psoriasis is obvious,and safety is high,the recurrence rate is low,which can be widely applied clinically.

Liangxue Huoxue Soup;Acitretin;Plaque psoriasis;Clinical effect;Security

R758.63

A

1673-7210（2014）11（b）-0083-04

2014-08-12本文編輯：張瑜杰）