實例解讀β受體阻滯劑在糖尿病患者中的應用

唐新華 王雁

實例解讀β受體阻滯劑在糖尿病患者中的應用

唐新華 王雁

【編者按】2013年11月發表在《JAMA》上的一項關于β受體阻滯劑作為高血壓初始治療的Meta分析再次引發了關于β受體阻滯劑的新一輪爭論。很多醫生對于給糖尿病患者處方β受體阻滯劑存在著更多的顧慮。下面讓我們通過一個實際病例來學習β受體阻滯劑在糖尿病患者中的使用。

自1964年β受體阻滯劑的降壓作用被發現以來，該藥用于高血壓治療已半個多世紀，1984年美國預防檢測評估與治療高血壓全國委員會（JNC）首次將β受體阻滯劑推薦為高血壓治療的一線用藥，且一直延續至今。近10年，有些研究對β受體阻滯劑的臨床效果提出質疑，部分醫生及患者對β受體阻滯劑的應用還存在疑慮，缺乏充分認識，臨床使用率偏低，劑量偏小。隨著新型β受體阻滯劑的問世，我們須不斷深化對這類降壓藥的認識和應用，為患者帶來更多臨床獲益。

病例簡介

主訴

患者男性，53歲，因“活動后胸痛6年，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后4個月反復胸痛”入院。

病史

患者4個月前因活動后持續胸痛就診，當時冠狀動脈造影提示，前降支近端99%狹窄，回旋支近中段85%狹窄，右冠狀動脈近端全閉。診斷為急性前壁心肌梗死，置入前降支支架1枚，回旋支支架2枚，行右冠狀動脈慢性完全閉塞性病變（CTO）開通術（未成功）。術后予冠心病規范化藥物治療，仍有反復活動后胸痛，血壓、血糖控制未達標。既往高血壓病史20余年，糖尿病史6年。

查體

血壓（BP）146/88mmHg，心率（HR）92次/分。

輔助檢查

心臟超聲示，左室壁節段性運動異常，左室順應性下降伴舒張末壓增高，心臟射血分數（EF）30%；糖化血紅蛋白（HbA1c）8.2%，總膽固醇（TC）4.6mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.8mmol/L，尿酸420μmol/L，血漿腦鈉肽（BNP）1252 pg/ml。復查冠狀動脈造影示，前降支、回旋支支架內通暢，右冠狀動脈近端完全閉塞。

診斷

高血壓（極高危）、心肌梗死后（PCI術后）、糖尿病。

治療

繼續服用培哚普利片，加用酒石酸美托洛爾緩釋片47.5mg（1次/天）降壓，瑞舒伐他汀鈣片強效降脂，阿司匹林+氯吡格雷片雙聯抗血小板聚集，同時繼續予以硝酸酯類藥物抗心絞痛，并調整降糖藥物方案。因患者仍有胸痛癥狀發生，逐漸增加酒石酸美托洛爾緩釋片劑量至142.5mg（1次/天），3周后胸痛緩解，BP 110/66mmHg，HR 54次/分。

患者一年后回院復查，HbA1c 6.6%、TC

2.8 mmol/L、LDL-C 1.2mmol/L、尿酸270μmol/L、BNP 153pg/ml；心臟超聲示，心臟射血分數（EF）45%，未發現糖、脂代謝的不良影響，血壓達標，心功能明顯改善。

討論

Q1：該患者為什么要加用β受體阻滯劑？

該患者加用β受體阻滯劑的目的是加強降壓及緩解心絞痛。β受體阻滯劑用于降壓治療的機制主要有以下四個方面。

（1）阻斷心臟β1受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，從而減少靜脈回流和血漿容量，使血壓下降；

（2）阻斷腎臟中的β1受體，減少腎素和血管緊張素Ⅱ分泌，舒張血管，外周血管阻力的適應性降低，改善血管順應性，降低血壓；

（3）直接作用于中樞神經系統的β受體，使其興奮神經元活動減弱，減少交感神經沖動的傳出，阻滯突觸前膜上β1受體，減少去甲腎上腺素（NA）釋放，從而起到降壓作用；

（4）重建壓力感受器的敏感性，減弱運動或應激時兒茶酚胺的增壓作用，增加血管組織中前列環素等舒張血管物質水平，使血壓下降。

Q2：該患者是否適合服用β受體阻滯劑？

每一種降壓藥均有其最佳適用人群，β受體阻滯劑適用于不同嚴重程度的高血壓患者，尤其適用于年輕、心率快、高腎素型、腎上腺素能和血管緊張素Ⅱ縮血管反應強的高血壓患者，高血壓伴心絞痛、高血壓伴心肌梗死、高血壓伴心律失常和高血壓伴心力衰竭和妊娠高血壓患者。多國指南中均提出合并冠心病、心肌梗死后，心力衰竭、快速型心律失常及交感神經活性增高的高血壓為β受體阻滯劑應用的強適應證。2011年英國國立健康與臨床優化研究所（NICE）指南同時提出，β受體阻滯劑可考慮用于年輕高血壓患者，特別是不適宜使用ACEI或ARB治療者、育齡期婦女及高交感神經張力者。

目前最常用的交感神經活性測定方法仍為心率。持續基礎心率＞80次/分提示交感神經活性增高，這類患者選用β受體阻滯劑，降壓效果更佳，心血管獲益更顯著；而心率為55～70次/分時則較理想。

該患者患高血壓合并冠心病心絞痛、心肌梗死、心功能不全、糖尿病，查體B P 146/88mmHg，HR 92次/分，屬于β受體阻滯劑應用的強適應證者。

Q3：β受體阻滯劑有哪些類型？

在選擇β受體阻滯劑時，首先要了解β受體阻滯劑的不同類型。β腎上腺素受體分布于交感神經節后纖維所支配的不同效應器細胞膜上，分為β1和β2兩種類型。

β1受體主要分布于心肌、腎小球旁細胞，可激動引起心肌收縮力增加和心率加快、腎素釋放；β2受體存在于支氣管和血管平滑肌、肝、胰及脂肪組織，可激動引起支氣管擴張、血管舒張、內臟平滑肌松弛，胰島素釋放、糖原分解及合成、脂肪分解等。

此外，存在于血管平滑肌細胞膜上的α腎上腺素受體，可激動引起血管收縮。

Q4：β受體阻滯劑有哪些異質性？

β受體阻滯劑具有明顯異質性，不同的β受體阻滯劑作用可能會不一樣。β受體阻滯劑的異質性來自3種主要差異，包括心臟選擇性（β1）、脂溶性及內在擬交感活性（ISA），這些差異可表達為死亡率的高低。

此外，選擇性的β1受體阻滯劑對β2受體影響較小，基本不會引起支氣管痙攣或血糖血脂代謝紊亂。

β受體阻滯劑的親脂性是影響其療效和安全性的重要因素，高親脂性β受體阻滯劑具有明確的心臟保護作用，而低親脂性的則沒有。

Q5：β受體阻滯劑有怎樣的作用特點？

β受體阻滯劑的作用特點主要體現在其異質性方面，降壓強度最強的是非選擇性阻斷β1和β2受體，同時阻斷α受體的β受體阻滯劑，不良反應最小的是非選擇性阻斷β1和β2受體的β受體阻滯劑，起效最快的是水溶性類β受體阻滯劑，作用時間最長的是高親脂類β受體阻滯劑和緩釋劑，有心血管疾病一、二級預防作用的是親脂類β受體阻滯劑等。

劑量依賴性也是β受體阻滯劑另一作用特點，同一類β受體阻滯劑作用的強弱與劑量大小呈正相關。最近一項研究頭對頭地比較了美托洛爾緩釋片（95～190mg/d）和氨氯地平（5～10mg/d）的降壓效果，結果顯示，美托洛爾緩釋片降低收縮壓（-15.2mmHg）和舒張壓（-11.4mmHg）的作用都顯著優于氨氯地平（分別為-11.6mmHg和-7.0mmHg），且美托洛爾緩釋片降低心率與收縮壓乘積顯著優于氨氯地平（P＜0.0001）。

因此，好的β受體阻滯劑應具備高β1受體選擇性、高親脂性，而無ISA，且是長效制劑。

Q6：β受體阻滯劑如何與其他降壓藥聯合使用？

β受體阻滯劑可單用或與其他藥物聯合使用，β受體阻滯劑與其他藥物的合用在降壓治療中具有重要意義，可使更多的高血壓患者獲益。

β受體阻滯劑與長效二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）的合用在降壓治療中具有重要意義。二氫吡啶類CCB有擴張血管及輕度增加心輸出量的作用，在協同降壓的同時，可以抵消β受體的縮血管作用及降低心輸出量的影響；β受體阻滯劑減慢心率的作用可拮抗某些CCB致心率加快的副作用。因此，β受體阻滯劑與長效二氫吡啶類CCB的聯合，不僅能獲得協同降壓作用，還可以抑制CCB引起的反射性交感神經興奮。

從靶器官保護的角度來講，β受體阻滯劑與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的聯合是目前推薦使用的高血壓合并冠心病或心力衰竭的標準治療，ACEI或ARB對糖代謝的有利作用可能抵消β受體阻滯劑潛在的對糖代謝的不良影響。

至于β受體阻滯劑與利尿劑是否可以聯合使用，2010年修訂的指南將這種組合列為次要推薦。指南指出，對無心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者，應避免大劑量β受體阻滯劑與噻嗪類利尿劑單獨聯合使用，以減少糖、脂代謝紊亂的發生。在心力衰竭等特殊情況下，應盡量用高選擇性的β受體阻滯劑，利尿劑的劑量盡可能小，且注意血鉀變化，必要時加用ARB或ACEI三藥聯合以協同降壓并減少副作用。

對代謝綜合征和易患糖尿病、且無心力衰竭、心肌梗死或快速性心律失常（如竇性心動過速、心房顫動）的高血壓患者及60歲以上的老年患者，不推薦β受體阻滯劑作為初始治療選擇。但在心力衰竭等特殊情況下，還是可以考慮選擇的，但應盡量用高選擇性的β1受體阻滯劑。

該病例中患者伴有冠心病、心功能不全、且心率為92次/分，未選擇與BBC聯合，而選擇酒石酸美托洛爾緩釋片與培哚普利片聯合，這是高血壓合并冠心病或心力衰竭的標準治療。在臨床上也取得了降低血壓、緩解心絞痛、改善心功能的理想治療效果。

Q7：長期服用β受體阻滯劑還應注意哪些問題？

β1受體被阻斷可能導致患者發生體位性低血壓、心動過緩、傳導阻滯、心力衰竭加重、掩蓋患者的低血糖癥狀。這是由于藥物對β1受體的阻斷，降低了交感神經張力，減少心輸出量、降低外周血管阻力，并抑制腎素-血管緊張素系統對心臟的負性頻率和負性傳導作用所致。老年患者或使用劑量較大時更易發生。

β2受體被阻斷可能導致患者發生支氣管痙攣、肢端循環障礙、加重外周循環性疾病，導致脂質代謝及性功能的不良影響。這是由于藥物對β2受體的阻斷，使支氣管收縮，呼吸道阻力增加，誘發或加重支氣管哮喘的急性發作，外周血管收縮、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。這些不良反應在大劑量、長期用藥時可能發生。

高親脂性的β受體阻滯劑易通過血腦屏障，可能引起中樞神經系統不良反應，出現多夢、幻覺、失眠、疲乏、眩暈以及抑郁等癥狀。

因此，為增強降壓效果、減少藥物不良影響，臨床上應盡量選擇高β1受體選擇性、高親脂性，而無ISA的長效β受體阻滯劑，尤其是伴慢性阻塞性肺病（COPD）、外周動脈疾病（PAD）或糖尿病及中青年男性患者。

表2 部分β受體阻滯劑的作用比較

Q8：β受體阻滯劑不良反應與劑量有關嗎？

β受體阻滯劑的多數不良反應與藥物的使用劑量有關，大劑量及長期應用時，患者對β1受體阻滯作用產生不耐受，進而出現交感神經過度抑制，且β1受體阻滯劑的心臟選擇性也會減弱甚至消失，產生β2受體被阻斷的不良影響。

因此，在服藥時應注意藥物初始劑量，應從小劑量開始，尤其是老年人。須根據患者耐受情況逐步增加劑量，以達到降壓目標。若達到一定治療劑量，例如美托洛爾緩釋片用于無并發癥的高血壓患者時，無論作為一線還是二線藥物，劑量一般不超過95mg/d，血壓仍未達標者，應考慮聯合用藥，而不是繼續增加藥物劑量。

若患者在增加β受體阻滯劑劑量時，出現不耐受（心率過慢或血壓偏低）或伴隨疾病病情加重，可酌情暫時減量進行觀察，但不可突然停藥，以免發生撤藥綜合征，待臨床情況穩定后再加量或繼續應用；若患者不能耐受一種類型的制劑，可嘗試另一種類型制劑。

該病例中患者由于血壓未達標且心絞痛未得到很好地控制，在其他治療不變情況下，僅逐步增加酒石酸美托洛爾緩釋片劑量，達到患者最佳耐受量（血壓110/66mmHg，心率54次/分），持續治療取得臨床效果，且無不良反應發生。

（摘自中國醫學論壇報）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.10.006

浙江醫院心內科