格列奈類藥物臨床應用九問

李娟 童南偉

藥海導航

格列奈類藥物臨床應用九問

李娟 童南偉

Q1：格列奈類藥物與磺脲類有何不同？

格列奈類促泌劑是國內常用的非磺脲類胰島素促泌劑，其半衰期較短，為短效促泌劑，主要有瑞格列奈和那格列奈兩種。其中瑞格列奈為苯甲酸衍生物，那格列奈為苯丙氨酸衍生物，常用劑量分別為1.5～12mg/d和180～360mg/d，均分3次給藥。其作用機制為通過與胰島β細胞膜ATP依賴鉀通道（KATP）的磺脲類受體（SUR）結合，促使KATP關閉，細胞內的K+外流受阻，胞內K+升高，細胞膜去極化，觸發L2型電壓依賴的Ca2+通道開放，細胞外Ca2+內流增加，胞質內Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向細胞外分泌，從而發揮降血糖作用。與磺脲類藥物相比，其促胰島素分泌作用起效快、作用持續時間短，其降糖作用具有一定血糖依賴性，以降低餐后血糖（PPG）為主，也有降低空腹血糖（FPG）的作用，同時不增加胰島素分泌總量，不加重β細胞負荷，低血糖的發生率低。

Q2：格列奈類藥物為何西方不亮東方亮？

格列奈類促泌劑在國內廣泛應用于2型糖尿病治療，國家衛計委2013年制定的《糖尿病診斷與治療質量控制標準》指出餐后高血糖為主時可選擇格列奈類。而在國外指南中很少提及，如2014年美國糖尿病協會（ADA）發布的《糖尿病醫學診療標準》未提及格列奈類，2012年國際糖尿病聯盟（IDF）發布的《全球2型糖尿病指南》指出格列奈類僅用于快速降低高血糖及因腎臟損害或其他禁忌證不能使用二甲雙胍時的替代治療方案，而在其2013年發布的《老年2型糖尿病管理全球指南》中未提及格列奈類，2011年美國臨床內分泌醫師協會（AACE）發布的《建立糖尿病綜合診療計劃指南》中指出格列奈類可用于控制餐后高血糖，但同時也指出其與胰島素聯合使用將增加低血糖風險。總之，與國內相比，格列奈類藥物在國外指南中較少提及，其可能原因是其給藥方式為分3次給藥，會造成患者使用不便，從而限制了格列奈類藥物的廣泛使用，因此處方量少。

Q3：格列奈類藥物為何更適合中國患者？

首先在患病特點上，中國2型糖尿病患者餐后高血糖比例高，在新診斷的糖尿病患者中，單純餐后血糖升高者占近50%，且我國2型糖尿病患者的平均BMI較低（約25kg/m2），而高加索人糖尿病患者的平均BMI多超過30 kg/m2。其次在患病機制上，我國糖尿病患者胰島β細胞功能下降較胰島素敏感性降低更明顯。臨床研究數據表明，新診斷2型糖尿病患者的胰島素分泌功能及胰島素抵抗隨FPG升高而惡化，且前者的惡化程度較后者明顯。與超重或肥胖患者相比較，非肥胖（BMI＜24kg/ m2）的2型糖尿病患者胰島素分泌功能更差，因此，中國患者更適合使用能改善胰島β細胞分泌功能的藥物。格列奈類藥物能有效降低PPG，且不加重β細胞負荷，因此格列奈類藥物更適合中國的2型糖尿病患者。

Q4：格列奈類藥物的降糖化血紅蛋白能力如何？

與磺脲類胰島素促泌劑相似，瑞格列奈降糖作用強，單藥治療可降低HbA1c 1.5%左右，其降HbA1c幅度與糖尿病的病程及基線HbA1c水平等有關，新診斷患者的效果更好，基線HbA1c較高者，降幅較大。Wang等開展的一項歷時16周的臨床研究將平均HbA1c 11%、未使用口服降糖藥的中國2型糖尿病患者隨機分為兩組，分別予瑞格列奈、瑞格列奈聯合二甲雙胍治療，發現單用瑞格列奈HbA1c下降4.05%，與二甲雙胍聯合使用HbA1c下降4.51%，且患者基線HbA1c越高，HbA1c降低幅度越大。而那格列奈降糖作用相對較差，Rosenstock等進行的一項多中心臨床研究將150例經運動和飲食療法近3個月HbA1c在7%～12%的患者隨機分為兩組，分別予瑞格列奈和那格列奈治療，發現HbA1c分別下降1.57%和1.04%。Raskin等進行的一項比較瑞格列奈和那格列奈有效性及安全性的臨床研究發現，瑞格列奈和那格列奈聯合二甲雙胍治療HbA1c分別下降1.28%和0.67%。這些臨床研究表明格列奈類降糖作用強，其中瑞格列奈單藥及聯合二甲雙胍的降糖作用均強于那格列奈。

Q5：格列奈類藥物的低血糖風險如何？

低血糖是磺脲類促泌劑常見的不良反應，而格列奈類促泌劑具有“快開”、“快閉”特點。“快開”指該藥能模擬進餐刺激的生理性的第一時相胰島素分泌，從而降低餐后血糖，“快閉”指它不會引起基礎或第二時相胰島素分泌的升高，從而防止因過度刺激胰島β細胞而產生高胰島素血癥，因此其低血糖風險相對較低。Kristensen等對4項1年的雙盲臨床研究回顧性分析發現761例服瑞格列奈的患者嚴重低血糖（＜2.5mmol/L）發生率為1.31%，而367例服格列本脲、格列齊特、格列吡嗪的患者嚴重低血糖發生率為3.27%（P＜0.03），瑞格列奈較磺脲類促泌劑發生低血糖的危險低2.8倍。上文提到的Raskin等進行的臨床研究表明，瑞格列奈與那格列奈的低血糖風險沒有明顯差異。因此格列奈類促泌劑較磺脲類促泌劑低血糖風險小，安全性好，且格列奈類起效快，作用時間短，可以進餐時服用，不進餐不服用，進一步降低了低血糖的發生風險。

Q6：格列奈類藥物對體重的影響如何？

格列奈類促泌劑用藥后平均體重增加，但不如磺脲類促泌劑顯著。Marbury等的歷時1年的多中心隨機雙盲前瞻性研究顯示BMI為20～40kg/ m2、初次藥物治療的2型糖尿病患者，瑞格列奈組較格列本脲組體重增加較少，分別為2.45kg和3.64kg。Raskin等的研究數據顯示，對于BMI為24～42kg/m2的2型糖尿病患者，瑞格列奈及那格列奈治療16周后，體重僅有輕度變化，分別為增加0.6kg及降低0.5kg。Lund等的研究顯示，對于非肥胖2型糖尿病患者，經瑞格列奈治療后，體重顯著增加。因此，格列奈類促泌劑不增加超重或肥胖患者的體重，而增加非超重肥胖患者的體重。

Q7：格列奈類藥物能否用于腎功能不全患者？

2型糖尿病常合并有慢性腎臟疾病（CKD），高血糖是CKD進展的原因之一，因此降糖治療至關重要，而口服降糖藥作為臨床常用且應用方便的降糖手段，對于血糖控制具有重要意義。由中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會在2013年發布的《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識》指出，那格列奈及其代謝產物83%經腎臟排泄，瑞格列奈及其代謝產物僅8%經腎臟排泄，并推薦瑞格列奈用于CKD 1～5期的患者無需調整劑量，起始用藥從0.5mg起始，那格列奈用于CKD 1～3a期患者時，無需調整劑量，3b～4期減量，5期禁用。因此格列奈類促泌劑尤其是瑞格列奈對2型糖尿病合并CKD的治療有獨特優勢。

Q8：格列奈類藥物能否與每日非多次胰島素注射聯用？

每日多次胰島素注射治療時需停用胰島素促泌劑，包括格列奈類促泌劑，但格列奈類促泌劑可與每日非多次胰島素注射合用。UKPDS的一項歷時6年的研究發現，新診斷2型糖尿病患者HOMA-β為51%，經飲食治療后隨著病程進展由HOMA-β估算的β細胞功能在治療的第一年升高至53%而后進行性降低至28%。Rahier等通過分析歐洲57例2型糖尿病患者和52例非糖尿病患者胰腺β細胞量（mass）發現，2型糖尿病患者β細胞量比非糖尿病患者低41%（BMI＜25kg/m2）和38%（BMI26～40kg/m2），隨病程進展β細胞量進行性下降（病程＜5年，β細胞量較非糖尿病患者下降24%；病程＞15年，β細胞量較 非糖尿病患者下降54%）。這表明在2型糖尿病病程中盡管由HOMA-β估算的β細胞功能進行性下降的這一趨勢是正確的，但實際下降幅度并沒有估算的那么大，因此即使病程在15年以上的患者仍有較多的β細胞量，因此在使用每日非多次胰島素注射治療方案時可使用格列奈類促泌劑促進胰島素分泌。已有相關臨床研究數據顯示，對非肥胖2型糖尿病及口服降糖藥控制血糖欠佳的患者，以雙相門冬胰島素70/30聯合瑞格列奈治療12月后HbA1c由8.07%降至6.90%，與雙相門冬胰島素70/30聯合二甲雙胍的HbA1c下降幅度差異無統計學意義。因此，每日非多次胰島素注射聯合格列奈類或可成為胰島素聯合口服降糖藥物治療方案的又一選擇。

Q9：格列奈類藥物的使用原則是什么？

一般而言，有一定β細胞功能、無胰島素促泌劑使用禁忌的2型糖尿病患者可考慮選用胰島素促泌劑，為不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者的治療首選，或其他口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯合用藥方案首選。格列奈類促泌劑由于其作用時間短、低血糖風險小、較少經腎臟排泄（瑞格列奈），常首選用于既往有嚴重低血糖史，合并其他嚴重疾病、預期生存期短的老年糖尿病患者，糖尿病病程長（＞15年）、有“無感知”低血糖病史、存在腎功能不全或全天血糖波動較大并反復出現低血糖癥狀的患者若需使用促泌劑者也應將格列奈類促泌劑作為首選胰島素促泌劑。

綜上所述，格列奈類促泌劑適合中國2型糖尿病患者，其降糖效果好，低血糖風險小，不增加超重或肥胖患者的體重，較少經腎臟排泄（瑞格列奈），且可與每日非多次胰島素注射合用，常首選用于不適合使用二甲雙胍或其他口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的聯合用藥。對于既往有嚴重低血糖史、合并其他嚴重疾病、預期生存期短的老年糖尿病患者，或糖尿病病程長（＞15年）、有“無感知”低血糖病史、存在腎功能不全或全天血糖波動較大并反復出現低血糖癥狀又需要使用促泌劑的患者，格列奈類藥物也應作為首選。

（摘自《中國實用內科雜志》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.10.013

四川大學華西醫院內分泌代謝科