糖尿病腎病發病機制研究進展

劉必成，劉怡然

·專家論壇·

糖尿病腎病發病機制研究進展

劉必成，劉怡然

我國糖尿病發病率已日漸增多，作為其主要并發癥之一的糖尿病腎病（DN）也已成為引起慢性腎臟衰竭的主要病因之一。探討DN發生機制一直是腎臟病領域重要的課題。近年來大量研究表明，代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應、細胞因子及血流動力學障礙等因素參與了DN的發病。本文結合本人的研究對此進行簡要文獻綜述。

1 糖代謝紊亂

1.1 血糖血糖升高是糖尿病的主要臨床表現，也是引起DN的最主要原因。現已明確血糖短暫性升高或是波動幅度增大，也會產生長期效應，促進DN發生和發展。有研究表明，血糖濃度波動不穩定對腎小球系膜細胞的損傷比恒定高血糖更嚴重。而且即使血糖已得到控制并維持多年，其引發的“代謝記憶”仍然影響著疾病的發展。高糖可引發多種代謝和血流動力學紊亂，如誘導形成糖基化終末產物（AGEs），增加活性氧（ROS）水平，激活多元醇通路和腎素血管緊張素系統（RAS）等，從而介導多種糖尿病特征性病變。

1.2 AGEs的生成糖尿病長期高糖狀態時，葡萄糖通過糖化這一非酶性生化反應與血漿蛋白、脂質及核酸等形成共價加合物，產生AGEs。它的形成是DN發生的一個關鍵因素。AGEs可激活腎小管上皮細胞內人核因子B（NF-B）及系膜細胞內轉錄生長因子TGF--Smad信號通路，加劇炎癥反應和腎臟纖維化。AGEs還可激活AGEs的特異性受體（RAGE），抑制蛋白磷酸酶-1核抑制劑（NIPP-1），導致足細胞肥大和腎小球炎癥。阻斷AGEs與RAGE間相互作用，可降低足細胞內血管內皮生長因子（VEGF）表達，減輕蛋白尿，使腎小球內轉化生長因子-（TGF-）表達下調，炎性細胞浸潤減少。Sasai等還發現AGEs可以上調腎小管上皮細胞中纖溶酶原激活物抑制劑-1和組織型轉谷氨酰胺酶（mRNA）的表達，兩者在調節細胞外基質（ECM）降解中皆發揮重要作用。此外，AGEs還是誘導小管上皮細胞招募促纖維化巨噬細胞的強有力刺激物。

1.3 多元醇通路多元醇通路被認為是引起DN功能和結構性病變的重要起始因素之一。高糖環境下，多元醇通路被激活，在醛糖還原酶（AR）的催化下葡萄糖轉變為山梨醇，導致山梨醇的積聚。高濃度的山梨醇會使細胞內滲透壓明顯升高，導致細胞水腫。AR是多元醇代謝通路的限速酶，近期有研究發現AR可下調系膜細胞內miR-200a-3p/141-3p，后者可使糖尿病小鼠腎皮質和腎小球纖維化程度加重，尿白蛋白增加，加劇DN。除了AR，果糖激酶也是參與DN發生發展的重要調節物質之一。AR的催化產物山梨醇在腎小管內可經果糖激酶作用轉變為果糖，導致ATP的大量消耗，促炎細胞因子的表達及氧化應激，加劇DN進展。

2 脂代謝紊亂

糖尿病患者還常伴有脂代謝紊亂，其也是導致DN的重要因素。脂代謝紊亂通常表現為三酰甘油（TG）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平下降，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高。1982年，Moorhead和同事提出脂質腎毒性學說，該學說認為高脂血癥是腎小球硬化發生發展的獨立致病因素。蛋白尿、白蛋白水平下降和隨之發生的高脂血癥會加劇DN進展，其病變過程類似動脈粥樣硬化。當

DN患者血脂過高超過脂肪組織的儲存和分解代謝能力，脂質可沉積在腎臟系膜區，造成系膜細胞的增生，ECM聚集，繼而導致腎小球硬化。滲入腎小球的巨噬細胞和單核細胞吞噬脂質，轉變為泡沫細胞，加重腎小球硬化。脂質腎毒性學說近年來也在不斷被完善，如有學者強調了炎癥應激在擾亂脂質穩態中的重要性。腎小球在受到炎癥等起始損傷因素刺激后，脂質代謝調節紊亂，繼而發生一系列病理改變，加劇腎臟損傷。因此，控制DN患者脂代謝紊亂是緩解DN的有效手段，多不飽和脂肪酸飲食就可通過減少脂質在腎臟的沉積，延緩DN進展。

3 血流動力學改變

3.1 血流動力學異常DN早期在高血糖等因素作用下，腎內血流動力學即發生異常，表現為腎小球高濾過、高灌注，腎小球毛細血管內高壓。血流動力學的改變使腎小管血管內皮及上皮細胞損傷，破壞正常濾過屏障，還可致腎小球局灶性硬化、系膜擴張及基底膜增厚。多種血管活性物質分泌異常也參與了DN進展。

3.2 RASRAS具有調節血壓和維持體內電解質穩態的重要作用。腎內RAS激活，特別是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）表達增加是DN發生的重要機制。RAS系統異常對腎臟代謝及血流動力學改變皆有重要影響。有研究發現AngⅡ對腎臟細胞的刺激效應類似于高糖，能刺激系膜細胞合成基質蛋白，抑制胞內蛋白酶活性（如膠原酶及纖維蛋白溶酶），上調TGF-表達。同時，高血糖自身也可以激活腎內RAS。AngⅡ除了與高血糖有協同作用外，與脂質紊亂也有著密切聯系。AngⅡ可增加人系膜細胞內的脂質小滴沉積，加劇腎小球硬化。尿液中AngⅡ與尿液中微球蛋白-1（DN早期近端腎小管功能失調標記物）有良好的相關性，能較準確的反應DN患者因腎內RAS激活引起腎小管損傷程度，因此尿液AngⅡ有希望成為DN時小管內RAS激活的標記物。近年來，以RAS為治療靶點的研究也取得了新的進展。已發現血管緊張素抑制劑(ARB)厄貝沙坦不僅可以降低糖尿病小鼠血壓及蛋白尿，還能減輕小鼠足細胞的丟失。體外實驗也發現厄貝沙坦有對抗AngⅡ誘導HK-2細胞肥大的作用。聯合應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和ARB可能能更有效減輕蛋白尿，降低血壓和心血管并發癥發病率及病死率。RAS中具有拮抗AngⅡ作用的Ang1-7也被發現可減輕DN小鼠系膜擴張和白蛋白的漏出。其緩解腎臟纖維化的機制可能與信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）信號通路的去磷酸化有關。

4 氧化應激

越來越多的證據表明，糖尿病微血管和大血管并發癥所涉及到的主要致病通路中，有一個共同環節—即發生氧化應激。糖尿病疾病狀態及胰島素抵抗皆在氧化應激的發生中起著重要作用。ROS通過改變靶組織代謝和改變腎臟血流動力學而成為患者發生高血糖合并血管并發癥的主要因素之一。NADPH氧化酶、AGEs、多元醇通路缺陷、非偶聯一氧化氮合酶（NOS）等大分子都與ROS產生增多有關。過多的ROS可調節蛋白激酶C（PKC）、絲裂原激活蛋白激酶類及多種細胞因子，轉錄因子激活，并最終導致ECM過度沉積，發展為腎臟纖維化和終末期腎病（ESRD）。其中腎小球內PKC的激活與系膜擴張、基底膜增厚以及內皮細胞功能失調相關。DN時RAS也可以通過ROS進一步加重腎臟損傷。抗氧化治療已被證實是有效的治療DN手段，白藜蘆醇、巴多索隆等藥物被發現可以通過其抗氧化作用，延緩DN的進展。

5 炎性反應

固有免疫反應激活與慢性炎癥反應是DN重要的發病因素。炎癥DN小鼠模型已經成功被建立，是深入研究炎癥在DN中作用的有效工具。現已發現多種炎性分子如急性期反應物、炎性因子、黏附分子及趨化因子都參與促進DN的發生發展。游離脂肪酸（FFA）、高血糖和肥胖可通過PKC和ROS激活NF-B，使多種細胞因子表達上升。高血糖還可刺激巨噬細胞分泌IL-12，后者可刺激CD4細胞分泌IFN-。后者與蛋白尿嚴重程度、腎小球濾過率估計值（eGFR）下降程度正相關。還有研究發現結締組織生長因子(CTGF)和整合素連接激酶（ILK）在高糖誘導的足細胞表型轉變過程中起重要作用，而足細胞經歷間質轉變（EMT）后，最終會導致蛋白尿和腎臟纖維化。CTGF還在AngⅡ誘導近端腎小管細胞肥大過程中起重要調節作用。我們之前發現應用AngⅡ

拮抗劑厄貝沙坦，能抑制ILK活性，減輕糖尿病小鼠足細胞的損傷，延緩單側輸尿管結扎小鼠腎臟纖維化程度。此外，NLRP3炎性小體在DN中的作用也受到越來越多的關注。有研究發現胞外ATP可使P2X受體激活NLRP3炎性小體，繼而引起IL-1和IL-18的活化及釋放，加劇DN腎小管間質炎癥。

6 miRNAs

miRNAs是調控基因表達的非編碼RNAs，在多種生理及病理過程包括細胞增生、分化、凋亡及癌變中發揮著重要作用。近年來，人們發現miRNAs與腎臟纖維化密切相關，參與DN發生發展。高血糖、炎性因子、蛋白尿、高血壓及缺氧等都能使腎內miRNAs表達譜發生改變，繼而誘導EMT及內皮-間葉細胞轉化（EndMT），最終導致腎臟纖維化。DN患者尿液標本中EMT標記物-SMA、纖連蛋白mRNA、足細胞標記物突觸極蛋白及CD2-APmRNA水平都升高，且與DN進展正相關，因此檢測尿沉渣EMT相關基因及足細胞相關分子表達水平可能成為判斷DN進展程度的新方法。已有研究初步發現mRNA序列分析是一種檢測尿沉渣中mRNA表達情況的有效手段，具有高通量、高敏感度等優點。當然，miRNAs家族中也有有益于腎臟的成員，如近期有研究發現miRNA-29a可通過增加腎病蛋白乙酰化，減輕高糖引起的足細胞損傷。

7 結語

DN造成的腎臟損害嚴重危害著人類健康，其發病機制與多種因素密切相關，包括糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、血流動力學異常、氧化應激及炎性反應等，并涉及到多條信號通路。其確切機制至今仍未完全闡明。進一步深入研究DN發病機制，對指導臨床更新糖尿病及DN防治策略具有十分重要的意義。(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.001

R587.2

C

1671-0800(2014)08-0921-03

210009江蘇省南京，東南大學腎臟病研究所；東南大學附屬中大醫院

劉必成，教授，主任醫師，博士生導師，中華醫學會腎臟病學分會秘書長，江蘇省醫學會腎臟病學分會主任委員。Email：liubc64@163.com