糖尿病腎病的治療進展

陳江華，程軍

糖尿病腎病的治療進展

陳江華，程軍

慢性腎臟病（CKD）已經成為中國重要的公共衛生問題。我國CKD總患病率達10.8%，患者人數預計近1.2億。糖尿病腎臟疾病（DKD）是導致CKD的重要病因，中國成年人群的糖尿病總體發病率估計為11.6%，糖尿病的全世界流行導致了CKD的發生率也持續增長。最新的美國腎臟病數據顯示，糖尿病和DKD患者患病率分別為10.2%和37.7%。糖尿病及腎病醫療費用對醫療體系產生巨大的經濟負擔，在美國，占2010年總額數的24.6%，是1993年的14倍。盡管在過去的20年，廣泛使用腎素-血管緊張素系統（RAS）阻斷劑，但并沒有減少DKD相關的中度至重度慢性腎病或終末期腎病患者的患病率。本文評述了近年關于DKD的診斷和治療進展，期望給讀者帶來新的啟示。

1 DKD的診斷

1936年Kimmilstiel和威爾遜首次描述了DKD。DKD最早的臨床癥狀是白蛋白尿，其診斷可以通過檢測尿液的微量白蛋白（MAU）發現。MAU指尿白蛋白30～300 mg/24 h或尿白蛋白與尿肌酐比值（ACR）30～300mg/g。MAU與CKD的進展，腎小球濾過率（GFR）下降密切相關，并增加患者的不良心血管（CVD）事件。根據蛋白尿的水平，美國腎臟病基金會腎臟病質量預后指南（NKF-KDOQI）將DKD分為兩期：（1）MAU期，ACR 30～300 mg/g，蛋白尿較少，腎功能穩定，但比較容易發展為大量白

蛋白尿；（2）大量白蛋白尿期，ACR＞300 mg/g，這時患者尿排泄伴尿白蛋白較高，甚至表現為腎病綜合征，常伴有腎功能下降，幾乎患者均存在高血壓，是進展至終末期腎病的高危人群。

需要注意的是糖尿病合并蛋白尿并非均是DKD。在1型糖尿病中，凡有蛋白尿同時合并糖尿病視網膜病變，幾乎可以確定為糖尿病腎病。2型糖尿病伴有蛋白尿的患者，在診斷糖尿病腎病之前必須仔細排除其他可能引起蛋白尿的原因。事實上，只有40%的2型糖尿病伴有蛋白尿的患者經腎活檢證實是DKD。因此臨床上出現下列情況應考慮糖尿病合并了其他腎臟病：（1）有明顯蛋白尿，但無明顯糖尿病視網膜病變；（2）急性腎損傷；（3）腎炎性血尿，尿沉渣以畸形紅細胞為主或有紅細胞管型；（4）不伴高血壓的腎病綜合征；（5）短期內蛋白尿明顯增加等。出現上述情況應考慮腎活檢以除外其他原因的腎小球病。由此可見對于糖尿病伴有蛋白尿的患者，如無禁忌證應給予腎活檢明確是否為DKD。

除了MAU，還應重視監測患者血清肌酐水平和GFR。最新改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南推薦使用2009年慢性腎臟病流行病學協作（CKDEPI）公式來估算eGFR。eGFR的評估對于CKD分期以及進展的監測非常重要。與糖尿病或慢性腎病比較，DKD患者的心血管疾病和全因病死率明顯增加，ACR＞300 mg/g的DKD患者死亡風險是血肌酐翻倍的2倍。因此，糖尿病患者的管理目標，不僅需要關注蛋白尿的出現，腎病進展、血肌酐升高，但更重要的是減少CVD以及全因死亡的風險。

2 血糖控制

糖尿病控制與合并癥試驗（DCCT）臨床研究和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）研究證實，如果DKD患者糖化血紅蛋白（HbA1c）控制在到7.0%左右，糖尿病發展到DKD的風險是最低的。充分的血糖控制可使MAU出現的風險下降24%～72%，大量白蛋白尿發生的風險下降33%～84%。但過度降糖并未帶來更多獲益。大型研究控制糖尿病患者心血管危險行動（ACCORD）和退伍軍人糖尿病事件研究（VADT）研究顯示，強化降糖治療控制HbA1c＜7%，患者低血糖風險增加，同時主要臨床終點事件（死亡、致命性CVD、非致命性CVD、腎功損害或尿毒癥）并未有改善；而且ACCORD研究顯示，所有強化降糖治療患者的全因病死率反而增加，實驗不得不提前終止。研究發現，1、2型糖尿病導致CKD患者，HbA1c水平和死亡風險之間存在U型關系，當HbA1c＜6.5%和＞8.0%持續超過4年，DKD全因病死率均會顯著增加。

目前沒有足夠的證據來推薦任何特定的降糖藥可以作為延緩DKD進展的一線治療。一些回顧性研究表明，二甲雙胍可能對DKD進展和病死率的減少有一定作用。研究發現GFR 30～60 ml·min－1· 1.73m－2范圍水平的患者繼續接受二甲雙胍治療仍然是比較安全的，即使患者合并有慢性充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、嚴重肝病；因此應將GFR＜30 ml ·min－1·1.73m－2作為停用二甲雙胍的臨床指征。應根據eGFR調整磺酰脲類降糖藥劑量，以避免低血糖。對于CKD，噻唑烷二酮吡格列酮的劑量不需要調整；但是不建議使用最大劑量，大劑量可能導致患者體液潴留。對于CKD4期以上的患者腸促胰島素類似物應該因藥而異，二肽基肽酶4抑制劑西他列汀和沙格列汀應該減少劑量；胰高血糖素樣肽1受體激動劑艾塞那肽，艾塞那肽緩釋劑則需要停藥。

3 血壓控制達標，首選RAS阻斷劑

DKD高血壓的發病率隨著疾病的進展逐漸升高，當血管緊張素轉換酶（ACE）＞300 mg/g，高達88%～96%患者有高血壓。流行病學研究顯示，DKD患者收縮壓與腎功能的惡化、CVD事件及全因死亡密切相關。IDNT研究發現收縮壓的下降與血清肌酐倍增和終末期腎病發展呈負相關；然而當收縮壓＜120mmHg（1mmHg≈0.133kPa）時，患者的全因病死率反而上升。另外2個大型觀察性研究也顯示，當收縮壓在110～120mmHg時，患者致死性和非致死性心血管疾病和全因病死率均增加。因此美國糖尿病學會（ADA）目前建議DKD患者的血壓目標應為140/80mmHg；收縮壓＜130mmHg可能更適合年輕人。KDIGO指南則建議對于糖尿病患者ACR＞30mg/g的患者，收縮壓目標應＜130/80mmHg。糖尿病腎病進展不僅與全身系統性高血壓有關，還與腎內RAS系統激活有關，這些變化可以發生在正常血壓的患

者。近年來，RAS已被證明為腎損傷的主要介體。高糖和血液動力學的改變激活了RAS系統，使得腎臟局部血管緊張素Ⅱ明顯升高，從而引起許多與糖尿病腎病相關的病理生理改變：全身性的血管收縮，增加腎小球小動脈阻力和毛細管壓力，增加腎小球毛細血管的通透性，減少了過濾面積，腎固有細胞增殖等。

現有的證據支持DKD高血壓合并蛋白尿患者應使用RAS阻斷劑血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）作為一線降壓治療。KDIGO指南以及ADA指南均建議對于高血壓合并蛋白尿患者給予ARB/ACEI治療，一種不能耐受給予另一種治療。ACEI或ARB雖然均屬于RAS阻斷劑，但作用機制不盡完全相同，這些機制上的差異或許對臨床心腦腎治療終點有不同的影響。目前越來越多的學者開始重視這些差異帶來的長遠不同的臨床結局。筆者課題組發現相對于安慰劑、長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑等降壓藥，ACEI能減少糖尿病患者全因死亡，心血管死亡。同時發現，ACEI這種作用與糖尿病患者是否合并蛋白尿無關。不僅對于糖尿病患者，對于高血壓患者，ACEI同樣能減少高血壓患者的全因死亡的風險。盡管大型薈萃分析顯示ARB不增加心肌梗死發病的風險，并能進一步減少心力衰竭、腦卒中風險，但該研究也發現ARB不能減少納入患者的全因死亡。因此，ACEI應被考慮作為降低DKD人群病死率和心血管疾病發病率的一線治療用藥。但也應注意由于缺乏大型ACEIARB的直接依據，尚不能得出ACEI優于ARB的結論。

對血壓正常，無蛋白尿的糖尿病患者，使用ACEI或ARB藥物，并不能阻止微量蛋白尿的發生。尚無長期研究顯示RAS阻斷劑能夠延緩血壓正常的糖尿病和有微量蛋白尿患者的CKD進展。然而，NKF-KDOQI專家意見，對于已經出現MAU但血壓正常的患者，仍建議使用RAS阻斷劑。DKD患者血壓大都難以控制，幾乎一半以上的患者需要聯合治療方能使血壓控制達標。ACEI或ARB可以與受體阻滯劑/利尿劑聯合（CCB/），但目前沒有充足的證據證實聯合使用ACEI和ARB能預防CKD進展。

4 調脂治療

降低低密度膽固醇（LDL-C）的他汀類是DKD患者的心血管疾病高危因素的一級和二級預防的有效藥物。現有證據表明，CKD1～4患者降低LDL-C可以預防和減少DKD患者CVD事件的發生。心腎保護研究（SHARP）發現：對于CKD1～4期患者，接受辛伐他汀20 mg/d+依澤替米貝10 mg/d的治療組相比于安慰劑組，主要動脈粥樣硬化事件結局如（冠心病死亡、心肌梗死、腦梗死）發生率降低17%。但對于已經進行血液透析的糖尿病患者，他汀不能降低其心血管疾病發病率和全因死亡。這些結果強調了CKD5期發生CVD風險的機制可能與CKD1～4期不盡相同，不一定依賴于LDL-C的作用。

因此最近NKF-KDOQI與KDIGO指南推薦使用他汀或他汀聯合依澤替米貝來降低糖尿病和CKD1～4期患者動脈粥樣硬化事件；不推薦接受透析治療的糖尿病患者運用他汀類藥物治療。普伐他汀和阿托伐他汀不需要根據GFR進行適度劑量調整，因此被作為DKD的一線降脂藥。

5 多因素干預

2008年新英格蘭醫學雜志發表Steno-2研究結果表明，對于高危的2型糖尿病患者，早期多種藥物聯合強化治療和行為矯正（如戒煙，身體活動的加劇，飲食建議，以減少飽和脂肪的攝入量，增加新鮮水果和蔬菜）可以降低病死率和心血管事件的發生率。Steno-2研究共入選160例伴有持續性MAU的糖尿病患者，平均年齡55歲，隨機分為強化治療組（嚴格控制血糖并應用血管緊張素系統抑制劑、阿司匹林及降脂藥物與行為矯正）和常規治療組，平均治療期7.8年。5年前公布的該研究的最初結果表明，針對2型糖尿病患者多重危險因素的強化治療可使心血管及微血管事件下降約50%。平均13.3年的隨訪結束后，其主要終點事件的絕對風險下降20%，心血管性死亡的絕對風險下降13.0%。

6 免疫抑制劑

目前一些動物實驗發現嗎替麥考酚酯（MMF）、他克莫司及西羅莫司等對DKD小鼠腎臟有一定的保護作用，但臨床上尚無免疫抑制劑能減少DKD蛋白尿和延緩腎功能惡化的循證依據。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.002

R587.6

C

1671-0800(2014)08-0923-03

310000杭州，浙江大學醫學院附屬第一醫院

陳江華，教授，主任醫師，博士生導師，中華醫學會腎臟病學分會副主任委員，浙江省醫學會腎臟病學分會主任委員。Email：chenjianghua@zju.edu.cn