環孢素A治療成人難治性紫癜性腎炎的療效觀察

周曉云，周楊，金偉芬

·臨床研究·

環孢素A治療成人難治性紫癜性腎炎的療效觀察

周曉云，周楊，金偉芬

目的探討環孢素A（CsA）聯合小劑量糖皮質激素（激素）治療成人難治性紫癜性腎炎（HPGN）的臨床療效及安全性。方法選擇24 h尿蛋白＞3.5g的難治性HPGN患者（潑尼松1mg·kg－1·d－1治療8周無效）13例，予CsA 3～5 mg·kg－1·d－1口服，6個月后逐漸減量至維持劑量1.5 mg·kg－1·d－1，總療程12個月，同時聯合潑尼松0.5 mg·kg－1·d－1治療。觀察治療前后血、尿常規，24 h尿蛋白定量，尿白蛋白肌酐比值（ACR），血清白蛋白及血清肌酐變化。結果13例患者經12個月治療后，尿蛋白較治療前顯著下降（＜0.01），腎病完全緩解8例（61.5%），部分緩解4例（30.8%），無效1例（7.7%）。不良反應主要為胃腸道反應、多毛及一過性高血壓。結論環孢素A聯合小劑量激素可顯著降低成人難治性紫癜性腎炎的蛋白尿，不良反應小，值得推廣。【關鍵詞】腎炎，紫癜性；藥物療法；環孢素A；潑尼松

過敏性紫癜性腎炎（HSPN）是腎臟血管炎性病變，其中28%的成人HSPN可表現為腎病綜合征[1]。臨床治療包括激素和免疫抑制劑。但部分患者對激素和免疫抑制劑治療抵抗或依賴，導致腎臟病進展。為探討環孢素A（CsA）治療難治性HSPN的有效性及安全性，筆者對13例難治性HSPN采用環孢素A聯合小劑量激素治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2006年1月至2012年6月寧波大學醫學院附屬醫院收治的HSPN患者，符合：（1）臨床符合HSPN的診斷標準，均行腎穿刺活檢確診；（2）24 h尿蛋白＞3.5 g，血清白蛋白＜30 g/L；（3）經足量激素（1 mg·kg－1·d－1）治療8周，或足量、足療程激素聯合環磷酰胺（CTX）或霉酚酸酯（MMF）治療后尿蛋白下降＜50%。排除：明顯免疫功能低下或感染征象者；腎功能不全者[腎小球濾過率（GFR）＜60 ml/min]；合并糖尿病、心力衰竭、妊娠及腫瘤疾病者。共入選13例，其中男8例，

女5例；年齡18～65歲，平均（32.3±15.1）歲。曾用藥情況：單激素治療8例，激素+ CTX3例，激素+MMF 2例。

1.2 治療方法CsA劑量為3～5 mg ·kg－1·d－1，每天2次飯后口服，6個月后每月減量25%，至最小劑量1.5 mg ·kg－1·d－1維持治療，總療程12個月。治療期間定期監測CsA血藥濃度，使之維持在100～200 ng/ml。同時聯合潑尼松0.5mg·kg－1·d－1，服用6 ～8周后逐漸減量，維持劑量5～10mg/d。對患者進行1年的隨訪，期間每2周監測血壓，血、尿常規，24h尿蛋白，尿白蛋白/肌酐比值（ACR），血清肌酐，血清白蛋白及血清膽固醇等指標。治療過程中出現血肌酐水平升高超過基線20%、CsA血藥濃度＞200 ng/ml時劑量減少CsA用量50%，根據血藥濃度調整CsA劑量；若出現明顯感染，則停藥觀察，待感染控制后再恢復用藥。根據各患者血壓情況分別予氯沙坦50～100 mg/d口服，必要時加用其他降壓藥物使目標血壓＜130/80 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），同時給予糾正脂代謝紊亂、抑酸、保護胃黏膜及預防骨質疏松等治療。

1.3 療效評定標準完全緩解：尿蛋白轉陰，24 h尿蛋白＜0.3 g，血清白蛋白＞35 g/L，腎功能正常；部分緩解：24h尿蛋白較基線值下降＞50%，血清白蛋白＞30 g/L，腎功能無變化；無效：尿蛋白下降未達50%或腎功能惡化。

1.4 觀察指標觀察期間每2周查尿常規、血常規、肝腎功能、ACR、24h尿蛋白定量、血清白蛋白及血清膽固醇等指標，同時每2周監測CsA濃度，記錄治療期間發生的不良反應。

1.5 統計方法應用SPSS19.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床生化指標的變化13例HSPN患者經CsA聯合小劑量激素治療12個月后24 h尿蛋白、ACR、血白清蛋白水平、血清膽固醇水平較治療前明顯改善（≥8.09，均＜0.01）；血清肌酐水平穩定（=1.84，＞0.05）。見表1。

2.2 臨床療效治療后完全緩解8例（61.5%），部分緩解4例（30.8%），無效1例（7.7%），總有效率為92.3%。8例應用CsA 4周內起效，3例第5～8周內起效，1例在使用半年后顯著緩解。1例在CsA減量后復發，CsA加量后2周緩解。無效的1例患者曾使用過CTX足療程治療無效，使用CsA聯合小劑量激素治療后尿蛋白有所下降，但下降幅度＜50%。其他2例曾使用過CTX的患者，1例完全緩解，1例部分緩解。使用過嗎替麥考酚酯的2例患者，均達到部分緩解。

2.3 不良反應10例出現毛發增多，3例出現齒齦增生，2例出現腹痛不適，1例出現惡心、嘔吐，1例出現一過性的高血壓。以上癥狀經停藥或減量后均緩解。1例治療期間發生上呼吸道感染，經抗

感染治療后好轉。1例CsA＞200ng/ml，CsA減量50%后復查恢復正常。無一例出現血肌酐升高超過25%，無一例發生環孢素腎病。

3 討論

持續性蛋白尿是HSPN預后不良的獨立危險因素[2]，尿蛋白是HSPN的重要干預靶點，對于持續大量蛋白尿的患者更要早期干預，以防腎功能進展。目前對于HSPN伴大量蛋白尿的尚缺乏統一有效的治療方法。傳統的治療方法如激素聯合CTX臨床緩解率不高，且不良反應大，限制了其臨床應用。文獻報道激素聯合MMF可明顯緩解HSPN的蛋白尿水平，但仍有部分患者對MMF治療效果欠佳，探討療效好且安全的治療方法尤為重要。CsA是一種強效、選擇性高的免疫抑制劑，對部分難治性腎病綜合征效果顯著，且對部分免疫抑制劑抵抗、依賴、無效的仍有效[3]。Jauhola[4]、Park[5]等報道CsA治療腎病水平的HSPN患兒，3個月之內尿蛋白明顯下降，分別平均隨訪6年、3.2年腎病均穩定緩解。但CsA治療成人難治性HSPN的報道較為有限。Kalliakmani等[6]對5例腎病水平的HSPN成人患者應用CsA聯合激素治療蛋白尿明顯緩解，隨訪5年腎功能持續穩定。

本文對13例成人難治性HSPN患者，予CsA聯合小劑量激素治療1年，總有效率為92.3%。CsA使用1～2個月時尿蛋白即出現明顯減少，說明CsA起效較快，且隨著治療時間的延長，效果愈明顯，對CTX及MMF治療效果不佳的HSPN，再次使用CsA仍有效。治療期間定期檢測血CsA濃度，使之維持在100～200 ng/ml，未觀察到急性腎功能衰竭等嚴重不良反應，多數藥物不良反應在停藥1～3個月后自行緩解。本研究采用小劑量激素聯合CsA，與足量激素相比效果相似，使激素不良反應明顯減少，提高了患者的依從性。

表1 治療前后主要生化指標變化

總之，CsA聯合小劑量激素治療成人難治性HPGN可以明顯降低蛋白尿，提高腎病緩解率，不良反應小，值得臨床推廣。但本研究為回顧性研究，樣本量小，期待大樣本、多中心、前瞻性研究進一步闡明其長期療效和安全性。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.006

R629.3+4

A

1671-0800(2014)08-0933-02

315020寧波，寧波大學醫學院附屬醫院

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