妊娠合并甲狀腺功能減退癥激素替代治療后的妊娠結局分析

徐 躍 陳喬彬 皇甫英 張 靜

1.廣東省深圳市南山區婦幼保健院產科，廣東深圳518052；2.廣東省深圳市南山區婦幼保健院檢驗科，廣東深圳518052

妊娠合并甲狀腺功能減退癥激素替代治療后的妊娠結局分析

徐 躍1陳喬彬2皇甫英1張 靜2

1.廣東省深圳市南山區婦幼保健院產科，廣東深圳518052；2.廣東省深圳市南山區婦幼保健院檢驗科，廣東深圳518052

目的分析妊娠合并臨床甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退經激素替代治療后妊娠結局。方法回顧分析2012年1月～2013年12月廣東省深圳市南山區婦幼保健院產科92例臨床甲狀腺功能減退（OH組）及98例亞臨床甲狀腺功能減退妊娠婦女（SCHO組），所有患者均給予左旋甲狀腺素（L-T4）治療，選擇同期甲狀腺功能正常的妊娠婦女300例作對照組，對三組進行妊娠結局分析比較。結果OH組孕婦胎膜早破的發生率（27.2%）高于對照組（17.0%），差異有統計學意義（P＜0.05）；OH組和SCHO組孕婦早產、妊娠期高血壓疾病、羊水過少、妊娠期糖尿病、產后出血、剖宮產率發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論臨床甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退孕婦經規范激素（L-T4）替代治療不良妊娠結局發生情況與正常孕婦相似。

妊娠；妊娠期甲狀腺功能減退癥；妊娠結局；左旋甲狀腺素

甲狀腺是脊柱動物非常重要的內分泌器官，位于哺乳動物頸部甲狀腺軟骨下方，氣管兩旁。人類的甲狀腺形似蝴蝶，猶如遁甲，故名。甲狀腺功能減退癥是以甲狀腺激素分泌不足，機體代謝率降低為特征的疾病，90%以上是由于甲狀腺本身疾病所致。妊娠期甲狀腺疾病不再是既往觀念中的少見疾病，其目前被認為是僅次于妊娠期糖尿病的第二大妊娠期內分泌疾病，近年發病率有上升趨勢。妊娠合并甲狀腺功能減退常見三種情況：幼年或青春期甲狀腺功能減退經治療后妊娠；成年后甲狀腺功能減退經治療后妊娠；甲亢經放療或手術后繼發甲狀腺功能減退妊娠[1]。妊娠合并甲狀腺功能減退由于臨床表現輕微所以經常被忽略，但近年越來越多研究提示妊娠合并甲狀腺功能低下的孕婦自發性流產、貧血、妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝、胎兒生長受限、神經系統發育不良、畸胎死胎、產后出血、早產、低體重兒、新生兒呼吸窘迫綜合征的發生率增加[2]。本研究回顧性分析廣東省深圳市南山區婦幼保健院（以下簡稱“我院”）產科收治的臨床甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退孕婦，評價應用左旋甲狀腺素片（L-T4）能否改善妊娠不良結局。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年12月于我院產科住院并于孕7～13周初查甲狀腺功能單胎孕婦490例，其中妊娠合并臨床甲狀腺功能減退孕婦92例（OH組），妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退孕婦98例（SCHO組），妊娠期甲狀腺功能正常孕婦300例（對照組）。對照組孕婦入選標準：孕前無甲狀腺病史；血清促甲狀腺激素（TSH）正常范圍參考2011年美國內分泌協會《妊娠和產后甲狀腺功能異常處理的臨床指南》（ATA）標準（孕早期TSH：0.1～2.5 mU/L，孕中期TSH：0.2～3.0 mU/L，孕晚期TSH：0.3～3.0 mU/L，血清游離甲狀腺素（FT4）在正常范圍：1.25～2.91 pmol/L）。妊娠合并臨床甲狀腺功能減退診斷標準：TSH＞妊娠期參考值上限，同時FT4＜妊娠期參考值下限；TSH＞10 mU/L。妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退診斷標準：TSH＞妊娠期參考值上限，FT4在參考范圍內。

1.2 方法

OH組及SCHO組孕婦均在我院內分泌科給予L-T4（生產廠家：德國默克公司）規范治療，起始劑量50～100μg/d，若TSH＜10mU/L，則初始治療時給予L-T4劑量為100μg，每3～4周行甲狀腺功能監測，以50μg為單位調整劑量，盡快達標，控制目標為血清TSH＜3.0 mU/L，維持正常后每6～8周復查甲狀腺功能。

1.3 不良妊娠結局

①早產：妊娠滿28周不足37周分娩者；②妊娠期高血壓疾病：妊娠20周以后出現高血壓（收縮壓≥140mm Hg，舒張壓≥90mm Hg）（1mm Hg=0.133 kPa）；③產后出血：胎兒娩出后24 h內陰道分娩者失血量超過500 mL，剖宮產者失血量超過1000 mL；④羊水過少：妊娠晚期羊水量少于300 mL；⑤妊娠期糖尿病：妊娠24周后75 g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）3項指標超標1項及以上。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦一般資料比較

三組孕婦年齡、孕次、孕齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組孕婦一般資料比較（s）

表1 三組孕婦一般資料比較（s）

注：SCHO：亞臨床甲狀腺功能低下

?

2.2 三組孕婦妊娠結局比較

OH組胎膜早破的發生率（27.2%）高于對照組（17.0%），差異有統計學意義（P＜0.05）；SCHO組、OH組孕婦早產、妊娠期高血壓疾病、羊水過少、妊娠期糖尿病、產后出血、剖宮產率發生率與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組孕婦妊娠結局比較[n（%）]

3 討論

甲狀腺素的形成經過合成、貯存、碘化、重吸收、分解、釋放6個環節：①甲狀腺濾泡上皮細胞在血中獲取氨基酸，于細胞漿粗面內質網合成甲狀腺球蛋白前體，在高爾基復合體加糖并濃縮形成分泌顆粒，以胞吐的方式釋放到濾泡腔內儲存。②甲狀腺濾泡上皮細胞可以從血中攝取I-，其經過過氧化物酶的作用發生活化。③活化的I-進入濾泡腔與甲狀腺球蛋白結合形成碘化的甲狀腺球蛋白。④甲狀腺濾泡上皮細胞在腺垂體分泌的促甲狀腺素的作用下，胞吞濾泡腔內的碘化甲狀腺球蛋白形成膠質小泡。⑤膠質小泡與溶酶體融合，碘化甲狀腺球蛋白被水解酶分解形成少量三碘甲狀腺原氨酸鈉和大量四碘甲狀腺原氨酸，即甲狀腺素。⑥三碘甲狀腺原氨酸和四碘甲狀腺原氨酸于細胞基底部釋放入血。

3.1 甲狀腺功能減退癥對機體的影響

甲狀腺功能減退癥主要病因是甲狀腺自身免疫性疾病。其可引起機體各系統發生功能或器質性改變：①心血管系統：甲狀腺功能減退可引起血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平下降，脂質代謝紊亂，誘導脂質浸潤；同時高水平的促甲狀腺素可以激活氧化應激過程，引起體內大量自由基的堆積，血管內皮細胞活性發生改變，中性粒細胞和血小板的黏附性增加，是微血管環境紊亂，從而促進或直接導致動脈粥樣硬化的發生發展，引起冠心病的發生。②神經肌肉系統：甲狀腺功能減退癥患者易發生骨骼肌損傷，生化指標中肌酸激酶水平常高于正常人，且升高程度與促甲狀腺素呈正相關，可能存在肌肉能量代謝障礙。甲狀腺功能減退癥患者常伴有認知功能和情緒異常，注意力及集中力下降。③血液系統：甲狀腺素缺乏會導致造血功能受抑制，紅細胞生成減少，胃酸減少以及維生素吸收障礙，從而引起貧血的發生，成為正常色素和小細胞低色素貧血，少數出現惡性貧血。④內分泌系統：性欲減退，女性常伴月經過多，經期延長，不孕。約1/3患者可有溢乳表現。原發性甲狀腺功能減退可伴有自身免疫性腎上腺皮質功能減退和1型糖尿病。⑤消化系統：常有厭食、腹脹、便秘、嚴重者出現麻痹性腸梗阻或黏液性水腫性巨結腸。⑥黏液性水腫昏迷：見于嚴重病情者，誘因為嚴重軀體疾病、中斷激素替代治療、寒冷、感染、手術和實用麻醉、鎮靜藥等、臨床表現為嗜睡、低溫、呼吸徐緩、心動過緩、血壓下降、四肢肌肉松弛、反射減弱或消失、甚至昏迷休克危及生命。

3.2 妊娠期母體甲狀腺功能的變化

生理妊娠孕婦通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸進行自我調節內源性甲狀腺激素的產生和分泌。首先，妊娠婦女甲狀腺功能會發生改變。受持續高水平雌激素刺激，肝臟合成甲狀腺素結合球蛋白（TBG）從妊娠6～8周開始顯著增加，妊娠20周達到峰值，血清游離甲狀腺素被大量結合而減少，血清總四碘甲狀腺原氨酸和三碘甲狀腺原氨酸鈉增加。其次，妊娠早期合體滋養細胞開始分泌人絨毛促性素，其分子結構與TSH的同源性，促進甲狀腺素的分泌，早孕期激增的人絨毛膜促性腺激素加重甲狀腺的負荷；妊娠期母體血容量較非孕時顯著增加，造成血清碘稀釋，同時腎小球率過濾增加，腎臟排碘較前增加。再次，妊娠早期胎兒所需甲狀腺素完全依賴母體供給，所以孕婦甲狀腺功能對胎兒發育至關重要。因上述原因，妊娠期甲狀腺激素的合成較妊娠前平均增加約50%，同時伴甲狀腺輕度腫大[3-4]。

3.3 胎兒甲狀腺的發育及影響因素

胎兒甲狀腺組織在妊娠10～12周開始形成，18～20周開始分泌四碘甲狀腺原氨酸，此后分泌甲狀腺素逐漸增強，直到妊娠36周，胎兒分泌的甲狀腺激素基本接近成人水平。四碘甲狀腺原氨酸對胎兒大腦生長發育有重要作用，其參與神經髓鞘生成、突觸發生、神經遞質調節等一系列過程[5]。孕早期胚胎的神經及腦發育完全依賴母體甲狀腺激素。動物實驗表明，當孕鼠孕早期合并甲狀腺功能減退時，可導致子代發生不可逆腦發育不良。人類的觀察性研究數據發現，妊娠合并甲狀腺功能減退不僅可引起不良妊娠結局，還可能影響胚胎腦及神經系統的發育[6]。除受母體甲狀腺激素水平的影響，胎兒的甲狀腺功能還受以下因素影響：抗甲狀腺藥物應用，甲狀腺自身抗體，碘劑或131I。妊娠合并碘缺乏的婦女可導致子代先天性甲狀腺功能低下，其生長發育特別是神經系統的發育均受到影響。

3.4 妊娠合并臨床甲狀腺功能減退對妊娠結局影響

臨床甲狀腺功能減退的癥狀常不明顯，妊娠期未加控制的甲狀腺功能減退患者發生流產早產、胎盤早剝、子癇前期、胎兒窘迫、貧血、低出生體重兒、胎兒神經精神發育異常的風險增高[6-10]。Sahu等[11]通過對633名印度孕婦的研究發現，臨床甲狀腺功能減退患者更傾向于患妊娠期高血壓疾病、胎兒宮內生長受限，胎死宮內。Agarwal等[12]認為低甲狀腺素血癥和抗過氧化物酶陽性孕婦中妊娠期糖尿病的患病率增高。Mannisto等[13]認為臨床甲狀腺功能減退是糖尿病的高危因素。國內學者吳素萍[14]研究發現妊娠合并甲狀腺功能減退發生妊娠期高血壓風險增加，給予L-T4可改善妊娠不良結局。但亦有文獻報道即使進行激素替代治療，部分妊娠并發癥仍有所增加[10，15]。有國內外學者研究顯示激素替代治療的甲狀腺功能減退子癇前期發病率均增高[15-16]。劉娜等[9]和王允峰等[17]研究顯示經左旋甲狀腺素治療的臨床甲狀腺功能減退發生糖代謝異常的風險較甲功正常孕婦明顯增高。本研究表明經左旋甲狀腺素治療的妊娠合并臨床甲狀腺功能減退孕婦發生妊娠期高血壓疾病及妊娠期糖尿病風險與甲狀腺功能正常的孕婦無明顯差異。妊娠合并臨床甲狀腺功能減退組中除胎膜早破發生率高于對照組外，早產、羊水過少、產后出血、剖宮產發生率較對照組無明顯增高。本研究選取病例均為孕早期產檢，發現甲功異常即定期監測甲功，并根據甲功結果調整左旋甲狀腺素的用量，從而使不良妊娠結局發生率控制在接近對照組水平。妊娠期高血壓疾病的嚴重程度與甲狀腺功能減退的嚴重程度呈正相關，有研究表明妊娠合并甲狀腺功能低下時子癇前期發生率為44%。妊娠合并甲狀腺功能減退發生妊娠期高血壓疾病的原因尚不十分清楚，目前推測其可能與孕婦心輸出量降低，外周循環阻力增加，交感神經張力繼發性增強，腎上腺素能擬交感神經興奮性增加相關，也可能為繼發。發生子癇前期可在腎小球及胎盤發現有抗甲狀腺抗體免疫復合物沉積[1]。

3.5 妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退對妊娠結局影響

近年隨著對妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退的深入研究調查，國內報道患病率1.0%[4]。國內臨床流行病調查4800例妊娠20周前碘攝入適量的孕婦研究，采用妊娠期特異性甲狀腺功能正常范圍診斷妊娠4、8、12、16、20周亞臨床甲狀腺功能減退患病率分別為4.59%、6.15%、4.48%、4.53%、5.96%[18]。近年來研究發現，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退與產科并發癥密切相關，增加妊娠不良結局的風險。Abalovich等[7]研究發現妊娠合并甲狀腺功能減退時，流產的風險會增加60%；不孕婦女中在卵巢早衰，排卵障礙中亞臨床甲狀腺功能減退的發生率明顯增高，分別為40.0%和15.4%[19]。Casey[20]研究顯示亞臨床甲狀腺功能減退孕婦早產的風險增加。Sahu等[11]研究顯示因胎兒窘迫行剖宮產的孕婦在亞臨床甲狀腺功能減退孕婦中明顯升高，然而Cleary-Goldman等[21]研究提示亞臨床甲狀腺功能減退與妊娠結局無明顯相關性。劉娜等[9]研究也提示亞臨床甲狀腺功能減退組孕婦的妊娠結局與對照組無統計學差異。對于妊娠合并亞臨床子代神經智力觀點尚未統一，既往國內外研究均報道亞臨床甲狀腺功能減退孕婦后代神經智力評分低于正常孕婦后代[22]，但2012年發表的CATS研究結果顯示：對390例亞臨床甲狀腺功能減退或者低四碘甲狀腺原氨酸血癥妊娠婦女，在孕13周啟動L-T4（150μg/d）干預，測定他們出生子代3歲時的智商與未干預組比較差異無統計學意義，但達標治療組與非治療組比較有顯著性差異（分別為9.2%和15.6%）[23]。本研究結果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退孕婦經激素替代治療后與甲狀腺功能正常的對照組孕婦比較，其早產、胎膜早破、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、羊水過少、產后出血、剖宮產發生率無明顯增高。

目前國際將亞臨床甲狀腺功能減退、無癥狀的自身甲狀腺炎（自身甲狀腺抗體陽性，相關甲狀腺臨床生化指標正常）、具有甲狀腺疾病家族史、有1型糖尿病或其他自身免疫性疾病者、有流產早產史、既往有甲狀腺病史定義為易發生妊娠低四碘甲狀腺原氨酸血癥的高危人群，篩查及治療高危人群對改善不良妊娠結局提高，子代智力水平具有十分重要的意義[24]。

綜上所述，本研究除妊娠合并臨床甲狀腺功能減退孕婦胎膜早破較甲狀腺功能正常的孕婦發生率增高外，孕期合并甲狀腺功能減退及亞甲狀腺功能減退經過激素替代治療控制甲功在參考范圍內，不良妊娠結局的發生率與甲功正常孕婦無明顯增加。維持孕期正常的甲狀腺素水平對于妊娠母體和胎兒發育很重要，早期發現、及時處理糾正異常的甲狀腺功能可降低母兒不良結局。妊娠期甲狀腺功能的篩查，尤其對高危孕婦進行篩查是必要的，篩查時間以孕前及妊娠早期為宜，爭取做到早診斷、早干預、嚴密監測母體及胎兒情況，加強對高危兒的監測及隨訪，以改善甲狀腺功能減退癥對母兒的影響。鑒于本回顧性研究樣本例數較少，新生兒遠期預后調查的缺失，還需要大樣本長期追蹤妊娠期母體甲狀腺減退癥的母兒結局，深入研究甲狀腺功能減退及亞甲狀腺功能減退與妊娠不良結局的關系。

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Analysis of pregnancy outcome on Hormone rep lacement therapy of hypothyroidism during pregnancy

XU Yue1CHENQiaobin2HUANGFU Ying1ZHANG Jing2
1.Department of Obstetrics,Nanshan District Maternal and Child Health Care of Shenzhen City,Guangdong Province, Shenzhen 518052,China;2.Department of Laboratory,Nanshan DistrictMaternal and Child Health Care of Shenzhen City,Guangdong Province,Shenzhen 518052,China

Objective To explore the pregnancy outcome on Hormone replacement therapy of clinical hypothyroidism and subclinical hypothyroidism during pregnancy.M ethods 92 pregnancy women with clinical hypothyroidism（OH group）and 98 pregnancy women with subclinical hypothyroidism during pregnancy（SCHO group）from January 2012 to December 2013 in Department of Obstetrics of Nanshan District Maternal and Child Health Care of Shenzhen City were retrospectively analyzed,all these patientswere given the treatment of sodium levothyroxine(L-T4),and 300 normal pregnancy women in the same period were selected as control group.The outcome of pregnancy in three groups were analyzed.Resu lts The incidence of premature rupture ofmembrane in OH group(27.2%)was higher than that in the control group(17.0%),the difference of two groupswas statistically significant(P＜0.05).There was no statistically significant difference in the occurrence rate of premature delivery,hypertensive disorder complicating pregnancy,oligohydramnios,gestational diabetesmellitus,postpartum hemorrhage,cesarean among the three groups(P＞0.05).Conclusion The L-T4 replacement therapy of hypothyroidism during pregnancy can improve the adverse outcome of pregnancy.

Pregnancy;Hypothyroidism;Regnancy outcomes;L-T4

R581.2

B

1673-7210（2014）08（b）-0140-05

2014-05-13本文編輯：任念）

廣東省深圳市南山區技術研發和創意設計項目（衛生類）（項目編號：南科研衛2012052）。

徐躍（1979.11-），女，碩士；研究方向：圍生醫學。