戈利木單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究進(jìn)展

朵 榮，朵瑞雪

（1.永登縣人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730300；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，全世界患病人數(shù)占總?cè)丝跀?shù)的1%以上，主要累及滑膜和關(guān)節(jié)，是一種難治的慢性炎癥性疾病[1]。RA的炎癥常常與免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化相關(guān)[2]。這些免疫細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子[3]，如腫瘤壞死因子、白介素[4]等，進(jìn)一步加重了炎癥，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)和骨的破壞。

腫瘤壞死因子-a（TNF-α）被證明在RA患者體內(nèi)過表達(dá)，是引起各種慢性炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[5]。巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞和粒細(xì)胞都是產(chǎn)生TNF-α的主要細(xì)胞，已產(chǎn)生的TNF-α依附在細(xì)胞膜表面，被TNF-α轉(zhuǎn)換酶轉(zhuǎn)換成可溶性的TNF-α。無論是跨膜的還是可溶性的TNF-α，都可與TNF-α受體1或受體2相結(jié)合從而誘導(dǎo)細(xì)胞因子、前列腺素和其他炎性因子的釋放。TNF-a最終可導(dǎo)致滑膜襯里層炎癥、纖維組織增生、骨和關(guān)節(jié)損傷。有研究證明通過抑制TNF-α與其受體結(jié)合或者中和過量的TNF-α可以顯著減輕炎癥、減少骨及關(guān)節(jié)的破壞[6]。由于TNF-a在關(guān)節(jié)炎性過程中起到至關(guān)重要的作用，越來越多的研究集中于探索腫瘤壞死因子抑制劑的相關(guān)功能方面[6]。

目前，美國食品和藥品監(jiān)督總局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)認(rèn)可的TNF-α抑制劑有5種：阿達(dá)木單抗（全人單克隆抗體）、妥珠單抗（重組的人Fab片段抗體）、依那西普（重組的DNA源性抗體）、英夫利西單抗（嵌合的單克隆抗體）和戈利木單抗。戈利木單抗是美國FDA在2009年4月批準(zhǔn)使用的TNF-α抑制劑，主要用于與MTX聯(lián)合治療中、重度活動(dòng)性RA，活動(dòng)的銀屑病性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)制性脊柱炎，在國外被廣泛使用。權(quán)威機(jī)構(gòu)歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）2013年對(duì)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最新指南明確指出，在傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥物治療效果欠佳的情況下需盡早使用腫瘤壞死因子拮抗劑，戈利木單抗為明確規(guī)定可選擇使用的其中一種[7]。

戈利木單抗是TNF-a特異的人IgG單克隆抗體，它是從人TNF免疫的轉(zhuǎn)基因小鼠中得到人源性的帶有可變區(qū)和穩(wěn)定區(qū)的抗體，該可變區(qū)和穩(wěn)定區(qū)可以與具有生物學(xué)活性的跨膜的或可溶的TNF-a相結(jié)合，從而阻止TNF-a結(jié)合到其受體上，起到抑制TNF-a生物學(xué)活性的作用。在RA的臨床研究中，戈利木單抗能顯著降低C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），IL-6，MMP3，細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等[8]。本文主要從藥理及藥代動(dòng)力學(xué)、臨床試驗(yàn)、不良反應(yīng)、藥物相互作用、用藥及劑量5方面闡述戈利木單抗在治療RA過程中的作用，為今后戈利木單抗在我國的使用提供一些理論依據(jù)。

1 藥理及藥代動(dòng)力學(xué)

戈利木單抗（Golimumab，分子式C6530H10068N1752O20 26S44）是兼具阿達(dá)木單抗和英夫利西單抗特性的一種全人免疫球蛋白IgG1的單克隆抗體。其輕重鏈的氨基酸序列與英夫利西的輕重鏈氨基酸序列相同，但是不同于英夫利西的是，戈利木單抗是完全人源性的[5，8]。2007年，戈利木單抗的藥代動(dòng)力學(xué)安全性在成人RA患者體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證[8]，在隨機(jī)、雙盲、安慰組控制、劑量平行組隨機(jī)對(duì)照研究中，患者隨機(jī)分組分別給予0．1 mg/kg，0．3 mg/kg，1．0 mg/kg，3．0 mg/kg，6．0 mg/kg，10．0 mg/kg或安慰劑，戈利木單抗的血清清除率為 4．89～6．72 ml/(day·kg）。與靜脈注射相比較，戈利木單抗皮下注射的絕對(duì)生物利用度是53%。皮下注射后，在2～6天達(dá)到最大血清濃度，該血清濃度穩(wěn)定至12周以后。在RA患者接受戈利木單抗每4周50 mg皮下注射后，血清穩(wěn)定濃度為 0．4～0．6 ug/ml。

2 臨床試驗(yàn)

2.1 對(duì)戈利木單抗安全性和有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Singh等[9]對(duì)1 231位RA患者進(jìn)行研究。在這些患者中，436位接受FAD批準(zhǔn)的戈利木單抗劑量50 mg/4w治療，292位接受100 mg/4w+安慰劑治療，435位接受100 mg/4w+甲氨蝶呤（MTX）治療，34位接受100 mg/2w+甲氨蝶呤治療，34位接受50 mg/2w+甲氨蝶呤治療。與接受安慰劑+甲氨蝶呤組相比較，接受戈利木單抗50 mg/4w+甲氨蝶呤治療的患者ACR50較前者高2．5倍，且沒有明顯的不良事件發(fā)生。接受戈利木單抗治療的患者臨床癥狀有明顯緩解，疾病的活動(dòng)性降低，機(jī)體功能較安慰劑組增強(qiáng)。使用戈利木單抗和使用安慰劑組在有關(guān)嚴(yán)重不良事件、肺感染、肺結(jié)核、癌癥的發(fā)生上幾乎無區(qū)別。該試驗(yàn)證明戈利木單抗在治療活動(dòng)性RA方面較安慰劑有顯著療效。雖然部分患者有輕微副作用（如輕微感染），但這可能是機(jī)會(huì)性感染所致。

2.2 戈利木單抗與甲氨蝶呤治療RA的48周臨床對(duì)比試驗(yàn)

Kremer等[10]對(duì)成年RA患者在持續(xù)接受MTX 15～25 mg/w大于等于4周但病情仍有進(jìn)展表現(xiàn)者進(jìn)行隨機(jī)分組，分為靜脈注射安慰劑+甲氨蝶呤組、靜脈注射安慰劑+戈利木單抗組及戈利木單抗+甲氨喋呤組，后兩組戈利木單抗劑量分別為2 mg/kg及4 mg/kg，每12周注射一次直至第48周。在此過程中安排緩解率低于20%的患者退出試驗(yàn)，接受第16周的進(jìn)一步積極治療或在第24周調(diào)整用藥劑量。該試驗(yàn)最終統(tǒng)計(jì)在14周達(dá)到ACR50的患者比率。結(jié)果證實(shí)，在第14周接受戈利木單抗+MTX組的患者中有21%達(dá)到ACR50，在安慰劑+MTX組中只有13%的患者達(dá)到ACR50。在第24周，使用戈利木單抗+MTX組患者的ACR50反應(yīng)率顯著增高。在第48周，戈利木單抗（4 mg/kg）+甲氨蝶呤組達(dá)到ACR20和ACR50患者的比率分別為70%和80%，達(dá)到緩解的最高點(diǎn)。48周中，最常見的不良反應(yīng)為感染，在單純接受戈利木單抗和接受戈利木單抗+MTX組中，有48%的患者發(fā)生感染，而在安慰劑+甲氨蝶呤組，感染的發(fā)生率也達(dá)41%。

2.3 戈利木單抗與甲氨蝶呤治療RA的52周臨床對(duì)比試驗(yàn)

Keystone等[11]用52周時(shí)間評(píng)估了戈利木單抗對(duì)活動(dòng)性RA患者的療效。本試驗(yàn)分為4個(gè)組：第一組接受安慰劑和甲氨蝶呤治療，第二組接受戈利木單抗（100 mg）+安慰劑治療，第三組接受戈利木單抗（50 mg）+甲氨蝶呤治療，第四組接受戈利木單抗（100 mg）+甲氨蝶呤治療。結(jié)果：在第16周1、2、3組分別有31%、27%、17%的患者退出試驗(yàn)；在第 52周，1、2、3、4組分別有44%、45%、64%、58%的患者病情緩解了20%（參照美國風(fēng)濕學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)），即達(dá)到ACR20，同時(shí)，參照疾病活動(dòng)度評(píng)分-DAS28，1、2、3、4 組分別有 34%、31%、42%、53%的患者疾病活動(dòng)性有所降低。第4組患者嚴(yán)重感染和不良事件發(fā)生率增高，其他3組則無明顯變化。

3 藥物相互作用

戈利木單抗與阿那白滯素和（或）阿巴西普聯(lián)合使用，能夠增加感染風(fēng)險(xiǎn)，因此，這種配伍需要避免。此外，在接受戈利木單抗治療期間，應(yīng)禁止患者接種活病毒疫苗[12]。

4 用藥及劑量控制

美國FAD規(guī)定的戈利木單抗使用方法為50 mg，皮下注射，每月一次。該藥為清亮或淡黃色溶液，PH：5．5，需避光冷藏，注射時(shí)將該藥在室溫放置約30 min后使用[12]。戈利木單抗的批準(zhǔn)注射頻率除了較英夫利西單抗（8周注射1次，靜脈注射），利妥昔單抗（6周內(nèi)靜脈注射3次，之后非融合的6個(gè)月注射1次）的注射頻率高外，均低于其他生物制劑[9]。

5 不良反應(yīng)

前面提到的有關(guān)戈利木單抗的臨床試驗(yàn)，對(duì)其不良反應(yīng)均有所研究。總的來說，該藥物的耐受性良好，在整個(gè)戈利木單抗的二、三期臨床試驗(yàn)中，受試者中僅有1位RA患者發(fā)展成為肺結(jié)核，2位患者發(fā)展成為淋巴瘤。接受戈利木單抗治療后最主要的不良反應(yīng)為惡心和注射部位局部反應(yīng)，其中注射部位紅斑為最常見的不良反應(yīng)。與所有的TNF-α抑制劑相同，使用戈利木單抗仍存在嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，如肺結(jié)核、細(xì)菌性敗血癥、真菌和其他機(jī)會(huì)感染，因此，急性感染期患者禁止使用該藥物[11]。在三期臨床試驗(yàn)16周的觀察過程中，接受戈利木單抗治療的患者中有1．4%的人感染嚴(yán)重，而在安慰劑治療組嚴(yán)重感染的幾率為1．3%[10]。