偏頭痛發(fā)作間歇期神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

陳小燕，陳志曄，董 釗 綜述 吳士文，于生元 審校

綜 述

偏頭痛發(fā)作間歇期神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

陳小燕1，陳志曄2，董 釗1綜述 吳士文3，于生元1審校

偏頭痛，間歇期；擴(kuò)散張量成像；鐵離子;形態(tài)測(cè)量學(xué);功能影像學(xué)

偏頭痛是一種常見的神經(jīng)內(nèi)科原發(fā)性疾病, 具有疼痛程度重、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，常伴有惡心嘔吐、畏光畏聲，發(fā)作時(shí)影響正常工作生活。其發(fā)病機(jī)制尚存在許多疑問，目前主要有血管源性學(xué)說(shuō)、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說(shuō)和三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)。神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展為進(jìn)一步了解偏頭痛的發(fā)生機(jī)制提供了很大的幫助。近幾十年來(lái),有學(xué)者采用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission computed tomagraphy, PET)和功能磁諧振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等技術(shù)對(duì)偏頭痛的先兆和發(fā)作期腦代謝和灌注的變化做了大量的觀察，揭示了偏頭痛先兆的皮質(zhì)擴(kuò)布抑制發(fā)生機(jī)制。偏頭痛發(fā)作期存在多個(gè)腦區(qū)的功能異常，與偏頭痛的觸發(fā)及相關(guān)的臨床癥狀有關(guān)。而偏頭痛發(fā)作間歇期的功能和結(jié)構(gòu)影像學(xué)提示偏頭痛存在某些腦區(qū)持續(xù)的功能異常和結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)一步提示偏頭痛是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。筆者主要針對(duì)偏頭痛發(fā)作間歇期的神經(jīng)影像學(xué)應(yīng)用和進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 偏頭痛與卒中和腦白質(zhì)病變

既往不少研究顯示，偏頭痛有可能增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，在吸煙、年輕人、有先兆、頻繁發(fā)作、口服避孕藥的患者中風(fēng)險(xiǎn)更高[1]，常見卒中發(fā)生區(qū)域?yàn)樾∧X或分水嶺區(qū)，通常為無(wú)癥狀梗死，其中一種機(jī)制認(rèn)為與血管內(nèi)皮功能失常有關(guān)。Perko等[2]對(duì)偏頭痛患者靜脈輸注L-精氨酸(NO前體，血管擴(kuò)張劑)，用經(jīng)顱多普勒測(cè)量大腦后動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈的血流，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者大腦后動(dòng)脈血管反應(yīng)性比健康對(duì)照組低，而大腦中動(dòng)脈與健康對(duì)照組相當(dāng)。Arkink等[3]采用磁共振灌注成像發(fā)現(xiàn)有先兆偏頭痛患者發(fā)作間期左側(cè)額中回低灌注，無(wú)先兆偏頭痛患者左側(cè)顳中回和顳下回低灌注。

偏頭痛患者深部腦白質(zhì)病變比健康對(duì)照組多，白質(zhì)病變大多位于后循環(huán)系統(tǒng)，而且頭痛發(fā)作頻率越高，白質(zhì)病變?cè)蕉?女性偏頭痛者是白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。白質(zhì)改變可能代表微血管病變所致膠質(zhì)增生和髓鞘脫失，具體發(fā)生機(jī)制不明，存在以下多種假說(shuō)：低灌注、微栓子、線粒體功能紊亂、遺傳性小血管病變、免疫異常有關(guān)等[4，5]。Dinia等[6]對(duì)有先兆偏頭痛患者進(jìn)行縱向MRI掃描，平均隨訪33.2個(gè)月，發(fā)現(xiàn)19.5%的患者出現(xiàn)新發(fā)白質(zhì)病變，新發(fā)數(shù)量與先兆期時(shí)間和偏頭痛發(fā)作頻率有相關(guān)性。但也有研究通過(guò)觀察慢性偏頭痛患者的頭顱MRI，并未發(fā)現(xiàn)比發(fā)作性偏頭痛患者的后循環(huán)梗死樣病灶更多，得出偏頭痛發(fā)作頻率并不是后循環(huán)梗死樣病變的危險(xiǎn)因素[7]。這種結(jié)論的不一致性尚需更大樣本量的研究，需排除過(guò)度使用藥物導(dǎo)致偏頭痛慢性化的影響，以及限制腦血管病的危險(xiǎn)因素，盡量減少混雜因素的干擾。

2 鐵離子沉積

高分辨MRI顯示中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)鐵沉積，提示疼痛抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常[8]，更大的基于人群的研究顯示50歲以下偏頭痛患者殼核、蒼白球、紅核鐵沉積多于正常對(duì)照組[9]，鐵沉積量與病程長(zhǎng)短和發(fā)作頻率有關(guān)。Tepper等[10]采用MRI評(píng)估基底節(jié)及疼痛調(diào)節(jié)核團(tuán)的鐵沉積，發(fā)現(xiàn)蒼白球的T2信號(hào)可以鑒別發(fā)作性和慢性偏頭痛，提示該技術(shù)可評(píng)估偏頭痛的發(fā)作頻率。疼痛抑制系統(tǒng)鐵沉積可能是疼痛處理系統(tǒng)核團(tuán)反復(fù)激活的生理反應(yīng)，在偏頭痛慢性化過(guò)程中有一定作用[11]。

3 灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)測(cè)量

磁共振基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)(voxel based morphometry,VBM)技術(shù)是目前測(cè)量灰質(zhì)結(jié)構(gòu)差別最常用的方法。偏頭痛患者比正常對(duì)照組PAG密度增大，有先兆偏頭痛PAG和腦橋背外側(cè)密度比無(wú)先兆偏頭痛高。偏頭痛患者額顳葉灰質(zhì)密度減小，這些患者對(duì)任務(wù)轉(zhuǎn)換的反應(yīng)時(shí)間較慢，提示額葉灰質(zhì)密度減少與執(zhí)行功能損害有關(guān)。 灰質(zhì)密度減小程度與年齡、病程、T2異常信號(hào)多少有明顯相關(guān)性[12-14]。偏頭痛患者雙側(cè)前扣帶回、左側(cè)杏仁核、左側(cè)頂葉島蓋、運(yùn)動(dòng)/前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、島葉灰質(zhì)減少，灰質(zhì)減少程度與發(fā)作頻率和病程長(zhǎng)短明顯相關(guān)[15，16]。以上研究提示，偏頭痛反復(fù)發(fā)作選擇性損害疼痛處理網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的區(qū)域，但VBM灰質(zhì)密度改變的機(jī)制并不十分明確，可能反映樹突復(fù)合體的改變、軸突數(shù)量的改變或僅僅是水內(nèi)容物的改變。這種改變是偏頭痛的發(fā)作原因還是結(jié)果目前存在爭(zhēng)議。從多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)改變的程度和病程長(zhǎng)短及發(fā)作頻率有關(guān)，更加提示VBM灰質(zhì)密度的改變是偏頭痛的一種結(jié)果，這種結(jié)果甚至可能是可逆的[17]。Maleki等[18]采用Freesurfer圖像分析軟件對(duì)高分辨核磁進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高頻發(fā)作的偏頭痛患者雙側(cè)尾狀核體積明顯大于低頻發(fā)作偏頭痛患者，提示基底神經(jīng)核團(tuán)參與偏頭痛傳入網(wǎng)絡(luò)。Granziera等[19]采用高分辨皮質(zhì)厚度測(cè)量法及磁共振彌散張量成像(diffusion tensior imaging，DTI)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)先兆和非先兆偏頭痛患者運(yùn)動(dòng)加工視皮質(zhì)(MT+和 V3A)厚度增加，臨近的白質(zhì)也有異常，這可能是偏頭痛患者視皮質(zhì)高興奮性導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變，并且無(wú)先兆偏頭痛患者可能也存在靜默的皮質(zhì)擴(kuò)布抑制發(fā)病機(jī)制。也有研究對(duì)更大樣本量的偏頭痛患者采用基于表面的形態(tài)學(xué)測(cè)量方法未發(fā)現(xiàn)相關(guān)灰質(zhì)厚度改變[20]。因此，基于以上對(duì)偏頭痛形態(tài)學(xué)測(cè)量的不一致性及不同測(cè)量方法的運(yùn)用，尚需更多大樣本的研究去證實(shí)。

4 擴(kuò)散張量成像

DTI可以發(fā)現(xiàn)影響到水彌散的顯微結(jié)構(gòu)病灶，可以反應(yīng)白質(zhì)纖維素的完整性。DaSilva及同事發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者體感皮層增厚，PAG腹外側(cè)各向異性減少[21]。Szabo及同事采用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析(Tract-Based Spatial Statistics)發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者右額葉白質(zhì)集群各向異性減少，同一區(qū)域的平均彌散和放射彌散增加。概率纖維追蹤顯示這些集群連接到疼痛網(wǎng)絡(luò)(眶額皮質(zhì)、島葉、丘腦、中腦背側(cè))。提示偏頭痛患者腦部存在適應(yīng)不良的可塑性改變或白質(zhì)失整合[22]。王靜杰等[23]采用DTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者存在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)、黑質(zhì)(SN)、紅核(RN)的微觀結(jié)構(gòu)改變，其中PAG的結(jié)構(gòu)損傷具有選擇性。

5 腦功能影像學(xué)改變

任璐等[24]采用靜息態(tài)fMRI觀察偏頭痛發(fā)作間歇期神經(jīng)元活動(dòng)特征，顯示偏頭痛患者右側(cè)枕葉、右側(cè)距狀裂周圍皮質(zhì)、右側(cè)楔葉全腦低頻振幅(ALFF)值顯著高于對(duì)照組，左側(cè)島葉、左側(cè)額下回三角部、左側(cè)額下回眶部ALFF值顯著低于對(duì)照組，頭痛發(fā)作越頻繁，視覺皮質(zhì)ALFF值越低；病例組右側(cè)小腦局部一致性(ReHo)值顯著高于對(duì)照組；視覺皮質(zhì)、額下回、島葉與相關(guān)腦區(qū)的功能連接發(fā)生改變；提示偏頭痛患者頭痛發(fā)作間期疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)功能異常，視覺皮質(zhì)興奮性增高，這有助于進(jìn)一步理解偏頭痛的發(fā)病機(jī)制。靜息態(tài)fMRI顯示偏頭痛患者中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)與疼痛感受和體感傳導(dǎo)通路的腦區(qū)有較強(qiáng)的聯(lián)系，而且發(fā)作頻率越高關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)；PAG與參與疼痛調(diào)節(jié)的腦區(qū)(前額皮層，前扣帶回，杏仁核)關(guān)聯(lián)減弱，有痛覺超敏的偏頭痛患者較無(wú)痛覺超敏的偏頭痛者減弱更明顯，提示疼痛下行環(huán)路失抑制，疼痛感受區(qū)域高興奮性[25]。Moulton等[26]對(duì)偏頭痛發(fā)作間期的患者進(jìn)行熱刺激，采用fMRI發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者腦干契狀核比正常對(duì)照組功能降低，提示腦干功能異常導(dǎo)致下行痛覺抑制功能減低和中樞敏化。三叉神經(jīng)熱性痛刺激時(shí)，偏頭痛患者比正常對(duì)照組在前扣帶回的膝狀旁區(qū)和腦橋激活更明顯，而體感皮層激活較弱，腦橋激活與頭痛相關(guān)失能有關(guān)，提示偏頭痛患者抗頭痛系統(tǒng)活性增強(qiáng)，當(dāng)遇到與正常對(duì)照同樣的痛刺激時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)補(bǔ)償性的重組來(lái)調(diào)節(jié)疼痛感受[27]。

Sarchielli等[28]采用磁共振波譜成像(MRS)發(fā)現(xiàn)，有先兆偏頭痛患者相對(duì)無(wú)先兆偏頭痛患者和正常對(duì)照人群枕葉NAA峰減低，Lac峰輕微增高，提示先兆偏頭痛患者枕葉皮質(zhì)線粒體功能減低。Sandor及同事對(duì)先兆偏頭痛患者進(jìn)行視覺刺激，發(fā)現(xiàn)復(fù)雜先兆偏頭痛患者只有視覺皮質(zhì)在受刺激時(shí)Lac峰增高，而視覺先兆偏頭痛患者視覺皮質(zhì)靜息態(tài)Lac峰即增高，刺激時(shí)未進(jìn)一步增高，提示復(fù)雜先兆偏頭痛受刺激時(shí)存在潛在的代謝異常壓力，先兆偏頭痛主要存在線粒體代謝異常[29]。

6 功能和結(jié)構(gòu)的關(guān)系

Rocca等[30]采用fMRI和DTI測(cè)量給予任務(wù)時(shí)皮質(zhì)的激活和白質(zhì)的改變，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者運(yùn)動(dòng)任務(wù)對(duì)側(cè)主要體感皮質(zhì)激活而且輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)喙移位。輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)喙移位程度與經(jīng)DTI證實(shí)的皮質(zhì)下?lián)p害程度相關(guān)，提示皮質(zhì)功能的改變可能繼發(fā)于不同程度皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的改變。Maleki等[31]采用fMRI和結(jié)構(gòu)核磁檢測(cè)發(fā)現(xiàn)高頻發(fā)作的偏頭痛患者比低頻發(fā)作者尾狀核、殼核、蒼白球?qū)μ弁创碳し磻?yīng)低；中央后回增厚，功能激活，提示對(duì)反復(fù)感覺傳入的適應(yīng)；扣帶回變薄，活性變低，島葉皮質(zhì)增厚，功能增強(qiáng)，提示偏頭痛反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致感覺和情感加工網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生了不同的適應(yīng)性變化。Tessitore等[32]采用靜息態(tài)fMRI和VBM技術(shù)研究，發(fā)現(xiàn)無(wú)先兆偏頭痛患者前額葉和顳葉的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)聯(lián)系減少，功能的改變與偏頭痛患者腦結(jié)構(gòu)異常、臨床、 神經(jīng)生理特點(diǎn)沒有相關(guān)性，他們提出假設(shè)DMN的異常可能與行為處理比如對(duì)壓力的適應(yīng)不良有關(guān)。

新型神經(jīng)影像技術(shù)在探索偏頭痛的發(fā)生、維持及相關(guān)臨床癥狀的病理生理機(jī)制上發(fā)揮了重要作用。不僅偏頭痛發(fā)作期存在腦功能改變，間歇期也存在多處腦功能改變。此外，偏頭痛的腦結(jié)構(gòu)也存在著變化，某些結(jié)構(gòu)的變化可能繼發(fā)于偏頭痛的反復(fù)發(fā)作，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)變化的程度與偏頭痛發(fā)作頻率和病程有關(guān)。需要更多縱向的研究來(lái)驗(yàn)證這些結(jié)構(gòu)的變化是偏頭痛患者本身存在的異常還是頭痛發(fā)作繼發(fā)的改變，如果偏頭痛的反復(fù)發(fā)作是造成腦結(jié)構(gòu)改變的根本原因，提示需要更有效的治療去控制偏頭痛的反復(fù)發(fā)作。此外，新型神經(jīng)影像技術(shù)對(duì)一些難以鑒別的頭痛可作為輔助診斷的工具，甚至可能作為藥物治療選擇和療效判斷的生物學(xué)標(biāo)志。

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(2013-10-26收稿 2013-12-20修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

解放軍總醫(yī)院苗莆基金項(xiàng)目，課題編號(hào)：12KMM39

陳小燕，在讀博士，主治醫(yī)師，E-mail：abilitywin@163.com

100853北京, 解放軍總醫(yī)院: 1.神經(jīng)內(nèi)科, 2. 放射科磁共振室; 3. 100039北京, 武警總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

于生元，E-mail: yusy1963@126.com

R747.2