中藥聯合化療治療廣泛期小細胞肺癌臨床研究

冉文華，魏章英，孫支芳，馬維蓉，羅曉紅，岳書華，林建萍，王國平

(1.重慶三峽中心醫院腫瘤科；2.重慶三峽中心醫院藥劑科；3.重慶三峽中心醫院超聲科；4.重慶三峽中心醫院門診部；5.重慶三峽中心醫院體檢中心，重慶 萬州 404000)

在世界范圍內肺癌已成為腫瘤死亡的首要原因，其中小細胞肺癌是一種侵襲性極高的惡性腫瘤，約占肺癌總數的15%～20%，按照國際肺癌研究會(IASLC)1989年第三屆小細胞肺癌專題會議臨床分期標準[1]，小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)分為2期：局限期(Limited,LD)和廣泛期(Extensive,ED)。2/3以上的SCLC患者診斷時已為廣泛期(ED-SCLC),預后很差,生存期短，病死率高。廣泛期小細胞肺癌化療是主要的治療手段，有效率在50%～70%，由于化療毒副反應重，加大化療藥物的劑量及療程難度較大，因此單靠化療很難再提高療效。重慶三峽腫瘤防治研究所試用中藥(喜丹湯)聯合化療治療廣泛期小細胞肺癌，取得了較好療效，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2012年1月至同年12月收治的120例廣泛期小細胞肺癌，經病理學檢查明確診斷，按就診先后順序隨機分為2組：研究組，60例，男44例，女16例；年齡36～73歲，平均(55.1±9.4)歲，采用中藥喜丹湯聯合EP方案治療；對照組，60例，男42例，女18例；年齡38～71歲，平均(54.3±9.0)歲，采用常規EP方案治療。所有病例KPS評分≥50分，估計存活3個月以上，血象、肝腎功能在正常范圍內，未經手術治療。兩組病例臨床資料相近，年齡范圍及平均年齡比較無統計學意義(t=0.600,P=0.549)，見表1。

表1 隨機分組病例情況

1.2 治療方法

對照組采用標準EP方案化療，足葉乙甙(VP-16)+順鉑(DDP)×4周期，VP-16 100 mg/m2d1、2、3+DDP 60 mg/m2d1，每21 d為1周期×4次。研究組采用中藥喜丹湯聯合化療，化療方案與對照組相同；喜丹湯在化療第一天開始，連續服2周后休息1周，每次服1袋，每日3次，餐前0.5 h服用，總療程為4周期。喜丹湯主方組成為：喜樹果12 g、山豆根9 g、川芎12 g、丹參12 g、靈芝16 g、茯苓16 g、白芨15 g、生黃芪20 g、甘草6 g。使用北京東華原醫療設備有限公司生產的密閉煎藥機煎藥，煎藥后每袋130 mL，自動包裝。放療不是常規的治療方法，對照組與研究組有局部癥狀如嚴重上腔靜脈壓迫綜合癥、阻塞性肺病、骨轉移、脊髓壓迫癥等，才考慮姑息性放療。

對照組、研究組治療結束后隨訪觀察，評價療效。

1.3 療效判定標準

全部患者治療前、后行胸部CT檢查、肝腎功能、血常規檢測。按Resist實體瘤客觀療效評價標準，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算總有效率,不良反應按WHO標準判斷。生活質量以KPS評分標準為依據,在治療前及治療1月后予以評價，凡較前增加10分以上者為改善，無明顯變化者為穩定,治療后較前減少10分以上者為減退。

1.4 隨訪

患者隨訪時間為1年，治療后1、3、6、9、12個月復查，進行增強CT、腫瘤標志物及血生化指標檢測，觀察病情變化情況，評價療效。所有患者均完成隨訪。

1.5 統計學分析

采用SPSS13.0統計軟件進行分析。所有計量資料以中位數表示，計數資料以百分率表示。組間率的比較采用χ2檢驗，秩和檢驗，生存分析，log-rank檢驗等，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效及中位生存時間

對照組和研究組的近期療效比較見表2。對照組與研究組總有效率分別為33/60(56.7%)、45/60(75.0%)，兩組比較有統計學差異(χ2=5.275，P=0.022)。患者生活質量改變：對照組改善42/60(70.0%)，穩定13/60(21.7%)，下降5/60(8.3%)，而研究組改善45/60(75.0%)，穩定11/60(18.3%)，下降4/60(6.7%)。生活質量改善方面兩組比較無統計學意義(P>0.05)。

表2 研究組與對照組近期療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較。

2.2 生存分析

中位生存時間及生存時間曲線：研究組：10.9個月(95%CI：10.5～11.2)；對照組：8.1個月(95%CI：7.4～8.8)，經log-rank檢驗兩組比較有顯著的統計學意義(χ2=27.903，P<0.001)；1年生存率對照組為31.7%(19/60)，研究組為53.3%(32/60)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.763，P<0.05)。研究組生存曲線a及對照組生存曲線b見圖1。

2.3 不良反應

消化道反應與骨髓抑制為其主要不良反應，均能良好耐受，無治療相關死亡。在消化道不良反應方面：對照組表現為Ⅰ度6例(10.0%)、Ⅱ度4例(6.7%)、Ⅲ度2例(3.3%)、Ⅳ度1例(1.7%)；研究組Ⅰ度7例(11.7%)、Ⅱ度3例(5.0%)、Ⅲ度4例(6.7%)、Ⅳ度1例(1.7%)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。骨髓抑制方面：對照組Ⅰ度10例(16.7%)、Ⅱ度18例(30.0%)、Ⅲ度10例(16.7%)、Ⅳ度6例(10.0%)；研究組Ⅰ度8例(13.3%)、Ⅱ度16例(26.7%)、Ⅲ度12例(20.0%)、Ⅳ度5例(8.3%)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

小細胞肺癌屬于未分化癌，生物學行為惡劣，預后兇險。目前ED-SCLC綜合治療有效率為50%～70%，中位生存期為7～12個月，2年生存率<5%，5年生存率為2%[2]。治療的策略方面，廣泛期小細胞肺癌，推薦以化療為主的綜合治療以延長患者生存期[3]。放療應用于廣泛期小細胞肺癌主要是為了改善癥狀。對原發灶及縱膈淋巴結、腦轉移、骨轉移及嚴重的上腔靜脈壓迫癥的患者，局部放療可以起到緩解癥狀、改善患者生存質量的作用[4]。化療是最基礎的治療手段，目前化療是廣泛期的標準治療方案[5]。北美進行的一項對比IP(CPT-11/DDP)或EP(VP-16/DDP)治療ED-SCLC的Ⅲ期研究中，Mascauxde等進行的薈萃分析顯示EP方案優于其他方案，EP是標準治療方案[6]。

化療藥物是通過干擾腫瘤細胞的增殖而發揮控制腫瘤生長的作用，細胞復制為正常細胞和腫瘤細胞所共有的特點，腫瘤化療藥物大多數選擇性不強，抑制殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞群，也具有抑制、殺傷作用[7]。骨髓是人體免疫中樞之一，骨髓受抑制，造成白細胞系統數量及質量的降低，抗病能力隨之降低，嚴重時紅細胞及血小板降低。EP方案中足葉乙甙(VP-16)的主要副反應為骨髓抑制。幾乎每種腫瘤化療藥物都具有不同程度的消化道反應，有遲發的，也有劑量限制性的[8]，包括惡心、嘔吐、厭食、口腔粘膜炎、腹瀉、便秘等。惡心和嘔吐是化療藥物引起的最常見的毒性反應，所有化療藥物中以順鉑(DDP)為最重。嚴重的嘔吐可導致脫水、電解質失調、衰弱和體重減輕，可能使患者拒絕有效的化療。由于化療藥物的毒副反應，不能加大化療藥物劑量及增加化療次數，化療有效率始終在50%～60%，很難再提高療效，如何提高療效而又不增加副反應是臨床急需研究和解決的問題。

河北醫科大學劉義冰，周志國等報告得力生注射液聯合化療治療廣泛期小細胞肺癌(SCLC)臨床研究[9]，結果顯示：聯合治療組腫瘤緩解率為66.7%，單純化療組為43.2%，兩組兩年生存率分別為5.41%和7.69%，聯合治療組略高于單純化療組。在本研究中，對照組總有效率(CR+PR)為56.7%(33/60)，中位生存時間8.1個月(7.4～8.8)，1年生存率為31.7%(19/60)與上述文獻報道相似，但研究組中總有效率(CR+PR)為75.0%(45/60)，中位生存時間10.9個月(10.5～11.2)；1年生存率研究組為53.3%(32/60)高于對照組，兩組有明顯差別，差別可能在于研究組除與對照組一樣的EP方案化療后加用中藥喜丹湯治療。

廣泛期小細胞肺癌，微觀辯證屬于中醫“肺積”，宏觀辯證屬中醫“咳嗽”、“胸痛”、“咯血”、“虛勞”等范疇。惡性腫瘤的基本病機為本虛標實。該病的病理因素主要以“毒、濕、痰、瘀”為主，其病機關鍵是毒邪內蘊，肺失宣肅，痰濕內阻，氣血失調，壅滯肺絡，積久正虛。治療主要病機采用解毒化瘀、除濕化痰，補益正氣之法。中藥喜丹湯，選用喜樹果解毒散結，破血化瘀為君藥；喜樹果含有多種生物堿，具較強抗癌活性成分的有喜樹堿、羥基喜樹堿等，喜樹堿及其衍生物體內外對多種動物腫瘤均有很強的抗癌活性，對肺癌等均有顯著療效[10]。丹參養血活血，含有丹參酮類物質，對腫瘤細胞具有直接的殺傷作用，而且可以誘導腫瘤細胞凋亡和分化[11]。山豆根含有苦參堿和氧化苦參堿及多種黃酮類化合物，除直接抑制腫瘤細胞的核酸代謝外，對腫瘤血管影響也是取得顯效原因之一[12]。川芎活血行氣止痛，靈芝補益肺氣、溫肺化痰、茯苓利水滲濕，白芨消腫生肌、止血、護胃。黃芪補益肺脾，含有皂甙、多糖、異黃酮類化合物、多種氨基酸及硒元素能降低順鉑等化療藥物的腎毒性，對骨髓造血功能有明顯保護作用[13]。甘草調和諸藥為使。諸藥相伍，解毒化痰，除濕化痰，益氣健脾補肺之效，達到祛邪扶正，標本兼治之功。同時丹參、靈芝亦有較好的寧心安神作用，對穩定病人情緒，積極配合治療有一定的輔助作用。

每種化療藥都有半衰期，化療用藥結束后，隨著時間延長，血藥濃度下降，對腫瘤細胞的殺傷或抑制作用減弱或消失，SCLC生物學行為具有快速分裂、增殖、早期擴散等特點，對照組EP方案化療結束后，因化療藥血藥濃度逐漸降低，對SCLC的作用減弱，SCLC就很容易增殖，造成復發和擴散，影響近期療效和遠期療效。研究組在化療期間和化療后服用中藥，就是利用化療藥物血藥濃度下降后，選用上述中藥繼續抗癌和增強免疫功能冶療，副作用不大，能耐受、能堅持，達到了較長時期的持續抗癌作用。本研究中，喜丹湯主方為多種純天然中藥，含有多種抗癌活性物質，特別是含有很強的抗癌活性物質的多種生物堿，對SCLC療效好，毒副反應輕，又具有增強免疫功能的作用，患者能長時間服用，能達到較長時間的抑癌防癌治癌作用，從而達到了在化療期間配合中藥喜丹湯治療能增強抗癌療效，在化療結束后使用喜丹湯，能起到繼續抗癌作用，從而提高了療效，提高了生存率。

【參考文獻】

[1]殷蔚伯，余子豪，徐國鎮,等.腫瘤放射治療學[M].第4版，北京：中國協和醫科大學出版社，2008：602，1354-1356.

[2]李子明，唐曉春，陳智偉,等.伊立替康在廣泛期小細胞肺癌化療中的應用[J].腫瘤，2009,29(7):696-699.

[3]陸再英，鐘南山.內科學[M].第7版，北京：人民衛生出版社，2008：133-134.

[4]陳東福,呂紀馬,周宗枚,等.放射治療在廣泛期小細胞肺癌治療中的影響[J].醫學研究雜志，2006，35(4)：15-17.

[5]孫 燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].第5版，北京：人民衛生出版社，2008：401-402.

[6]Mascaux C,Paesmans M,Berghmans T’ et al.A systematic review of the role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta-analysis[J].Lung Cancer，2000，30(1):23-36.

[7]王傳金,紀秀英.腫瘤化療藥物的不良反應[J].現代腫瘤醫學，2006,14(10):1321-1323.

[8]Bell KA,Perna AG,Hsu S.Mucositis as a treatment-limiting side effect in the use of capecitabine for the treatment of metastatic breast cancer[J].J Am Acad Dermatol,2001,45(5):790.

[9]劉義冰，周志國，張 萍,等，得力生注射液聯合化療治療廣泛期小細胞肺癌臨床研究[J].現代腫瘤醫學，2006,14(5),571-572.

[10]李佩文.中西醫臨床腫瘤學[M].北京：中國協和醫科大學出版社，1996:101,105-113.

[11]張偉偉,陸 茵.丹參抗腫瘤活性成分研究新進展[J].中國中藥雜志,2010,35(3):389-392.

[12]王君明，崔 瑛.山豆根化學成分、藥理作用及毒性研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2011,17(4):229-232.

[13]王東娜，宋宏春.黃芪在腫瘤治療中的減毒增效作用研究概述[J].北方藥學，2010,7(2):27-29.