嚴(yán)重意識(shí)障礙診斷及預(yù)后評(píng)估的新技術(shù)進(jìn)展

李景琦，高 堅(jiān)，潘思瑋，李 軼 綜述 李國(guó)強(qiáng) 審校

綜述

嚴(yán)重意識(shí)障礙診斷及預(yù)后評(píng)估的新技術(shù)進(jìn)展

李景琦1，高 堅(jiān)1，潘思瑋1，李 軼1綜述 李國(guó)強(qiáng)2審校

嚴(yán)重意識(shí)障礙；血氧水平依賴(lài)的功能磁共振成像； PET/CT；腦電圖

近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，各種危重疾病監(jiān)護(hù)儀器和設(shè)備的更新以及社會(huì)急診體系的逐步完善，危重患者的病死率明顯降低，但同時(shí)出現(xiàn)了大量因腦損傷而造成的嚴(yán)重意識(shí)障礙 (disorder of consciousness, DOC)的患者[1]。嚴(yán)重意識(shí)障礙包括植物狀態(tài)無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征(vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome，VS/UWS) 和最小意識(shí)水平狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)。診斷和評(píng)估嚴(yán)重腦損傷患者的意識(shí)跡象主要依靠行為能力觀察并與意識(shí)量表對(duì)照評(píng)分。意識(shí)的跡象很容易因?yàn)榛颊叩母杏X(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙、氣管切開(kāi)、覺(jué)醒水平的波動(dòng)或易疲勞等因素而被錯(cuò)過(guò)[2,3]。最近的研究顯示,在嚴(yán)重意識(shí)障礙患者臨床診斷中約有高達(dá)40%的誤診率[4]。因此,嚴(yán)重意識(shí)障礙患者的診斷及預(yù)后評(píng)估具有重要的社會(huì)意義和臨床價(jià)值。筆者對(duì)嚴(yán)重意識(shí)障礙診斷及預(yù)后評(píng)估中的新技術(shù)進(jìn)展作一綜述，旨在通過(guò)新技術(shù)的研究與發(fā)展建立DOC患者診斷和預(yù)后評(píng)估的客觀指標(biāo)，為DOC患者的臨床診斷提供依據(jù)，為治療意識(shí)障礙患者的臨床工作者帶來(lái)一些啟發(fā)和思考。

1 功能性磁共振成像(fMRI)

fMRI是20世紀(jì)90年代后在腦功能成像基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)。狹義的fMRI特指血氧水平依賴(lài)的功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)。由于fMRI結(jié)合了功能、影像和解剖三方面的因素，并具有分辨率高、精確度好、非侵襲性、無(wú)放射性、無(wú)創(chuàng)性，對(duì)同一人體在短時(shí)間內(nèi)可反復(fù)多次進(jìn)行數(shù)據(jù)采集等優(yōu)勢(shì)，不僅能提供靜息狀態(tài)和被動(dòng)刺激狀態(tài)下的腦功能成像，而且能夠記錄受試者對(duì)指令的主動(dòng)反應(yīng)，因而特別適合對(duì)腦認(rèn)知功能的研究[5，6]。近年來(lái)，采用fMRI手段對(duì)VS患者高級(jí)認(rèn)知功能的研究取得突破性進(jìn)展。Owen和Coleman[7]通過(guò)fMRI研究表明，某些VS患者雖處于“昏迷”狀態(tài)，但部分甚至大部分認(rèn)知功能仍然保存完好。這一結(jié)果使得傳統(tǒng)VS的概念徹底瓦解。由此人們推測(cè)可以采用功能學(xué)的手段更加客觀判斷VS患者殘存的腦功能。

對(duì)于包括VS在內(nèi)的意識(shí)障礙患者而言，靜息態(tài)及被動(dòng)刺激的BOLD-fMRI反應(yīng)研究具有特殊優(yōu)勢(shì)。靜息態(tài)fMRI(resting state fMRI，rsfMRI)一般是指受試者在無(wú)需完成特定的認(rèn)知任務(wù)，安靜平臥、最大限度減少身體主動(dòng)與被動(dòng)運(yùn)動(dòng)、盡量不做任何思維活動(dòng)的狀態(tài)下獲得的BOLD-fMRI。Vanhaudenhuyse等[8]指出默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)在沒(méi)有任務(wù)的靜息狀態(tài)下遠(yuǎn)較需要給予注意的任務(wù)狀態(tài)下活躍。研究組采用獨(dú)立成分分析法對(duì)l4例無(wú)信息交流能力的DOC患者和14名對(duì)照者進(jìn)行了靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接研究，結(jié)果表明，嚴(yán)重腦損傷者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接下降，與意識(shí)損害程度相一致。閉鎖綜合征患者的DMN連接與正常對(duì)照者無(wú)顯著性差異。Coleman等[9]采用語(yǔ)音提示下的fMRI反應(yīng)來(lái)判斷VS或MCS患者殘存的言語(yǔ)感知加工能力，結(jié)果顯示部分亞組符合VS診斷的患者大腦內(nèi)仍存留有對(duì)言語(yǔ)起反應(yīng)的認(rèn)知功能區(qū)。

fMRI是一個(gè)在探索人類(lèi)大腦功能方面行之有效的工具，但現(xiàn)階段應(yīng)用在DOC患者的診療過(guò)程中還有相當(dāng)?shù)木窒扌浴Ｔ谒崾镜年P(guān)于fMRI對(duì)VS患者的診斷和預(yù)后判斷來(lái)自于多個(gè)零散小樣本的簡(jiǎn)單合并，其價(jià)值需要進(jìn)一步的大樣本量的病例驗(yàn)證。目前，fMRI檢查還未在中國(guó)的意識(shí)障礙患者中有廣泛的應(yīng)用與推廣，但是在歐洲英國(guó)、比利時(shí)、美洲加拿大、美國(guó)等國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始在臨床診斷初步應(yīng)用。

2 PET-CT

正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)是一種新興的核醫(yī)學(xué)技術(shù)。PET/CT是利用氟代脫氧葡萄糖(18F-DG)作為示蹤劑，通過(guò)血腦屏障后進(jìn)人腦細(xì)胞參與部分步驟的葡萄糖代謝，經(jīng)磷酸己糖激酶催化形成6-磷酸脫氧葡萄糖而滯留于腦細(xì)胞內(nèi)，并且進(jìn)入和排出緩慢，這樣可以了解腦細(xì)胞的葡萄糖代謝狀況，進(jìn)而評(píng)價(jià)其腦細(xì)胞的活躍程度[10]。

PET/CT檢查在腫瘤、腦功能診斷和治療等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用，在腦代謝顯像中通過(guò)測(cè)定18F-DG在腦細(xì)胞的代謝率，能準(zhǔn)確、客觀的反映腦細(xì)胞的功能狀況，這對(duì)于受到損傷的腦細(xì)胞更敏感[11,12]。

文獻(xiàn)[13]報(bào)道，25例意識(shí)好轉(zhuǎn)DOC患者治療3和6個(gè)月時(shí)標(biāo)準(zhǔn)攝取值 (standardized uptake value，SUV)有明顯提高，而意識(shí)未好轉(zhuǎn)患者雖然意識(shí)未能恢復(fù)但GCS評(píng)分較入院時(shí)有所提高，而患者PET/CT 的SUV也有提高，其BAEP和SEP變化不敏感，因此PET/CT能作為評(píng)價(jià)PVS預(yù)后和判定療效指標(biāo)，具有臨床價(jià)值。大量臨床實(shí)踐也表明，不同時(shí)期的植物狀態(tài)患者，PET/CT的表現(xiàn)會(huì)有所不同。隨著植物狀態(tài)病程的延長(zhǎng)，比如從急性植物狀態(tài)轉(zhuǎn)為持續(xù)性植物狀態(tài)，葡萄糖代謝也進(jìn)一步降低根據(jù)這一原理可觀察到糖代謝的不同變化。這意味著，通過(guò)PET/CT顯像定量研究，可以用來(lái)給植物狀態(tài)患者進(jìn)行分期。

英國(guó)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》網(wǎng)站2014年刊登的一項(xiàng)研究顯示，通過(guò)正電子放射斷層成像技術(shù)(positron emission tomography ,PET)來(lái)掃描大腦，可以幫助判斷重度腦損傷患者恢復(fù)意識(shí)的概率，有望用來(lái)預(yù)測(cè)“植物人”蘇醒的可能性[14]。

3 腦電圖(EEG)

EEG是反映腦功能變化的敏感指標(biāo)，具有可在床旁進(jìn)行操作簡(jiǎn)便、時(shí)間精度高、多點(diǎn)實(shí)時(shí)記錄、無(wú)創(chuàng)檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，是判斷腦功能狀態(tài)的重要依據(jù)。腦電圖的異常程度和顱腦損傷后昏迷患者臨床功能意識(shí)程度有平行關(guān)系，并且根據(jù)連續(xù)監(jiān)測(cè)的變化，若頻率由慢變快，波幅由低變高，慢活動(dòng)逐漸減少，提示預(yù)后良好，慢活動(dòng)持續(xù)不變，波幅降低或變?yōu)殡婌o息者，提示預(yù)后不良。

王樹(shù)新等[15]在AEEG對(duì)69例TBI患者預(yù)后評(píng)估的實(shí)驗(yàn)中指出，動(dòng)態(tài)腦電圖可以通過(guò)對(duì)昏迷患者的長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)，提供準(zhǔn)確信息，通過(guò)觀測(cè)腦電活動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化及睡眠周期的腦電圖表現(xiàn)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)腦皮質(zhì)的反應(yīng)。這對(duì)昏迷的預(yù)后判斷有重要意義。Schnakers[16]提出腦電雙頻指數(shù)用于臨床MCS患者意識(shí)狀態(tài)判定，結(jié)合評(píng)定量表進(jìn)行相關(guān)性分析，可以提供較客觀地判定。Gosseries等[17]發(fā)現(xiàn)EEG對(duì)意識(shí)障礙患者腦功能狀態(tài)變化的敏感度高，適合對(duì)VS和MCS的評(píng)定。

EEG在DOC的認(rèn)知和意識(shí)為基礎(chǔ)的研究包括評(píng)估基本感覺(jué)、知覺(jué)、語(yǔ)言和情感處理研究檢測(cè)的自覺(jué)意識(shí)。床邊腦電圖檢查能為臨床診斷意識(shí)障礙的程度及預(yù)后提供更多的參考價(jià)值，尤其對(duì)昏迷患者大腦皮質(zhì)功能的評(píng)價(jià)極其敏感，腦病變部位神經(jīng)細(xì)胞完全死亡時(shí)電活動(dòng)消失，部分死亡時(shí)波幅減低，頻率變慢和波幅降低均與腦組織損害程度有關(guān)。目前EEG在廣大醫(yī)院的普及應(yīng)用，EEG分析檢查也是意識(shí)障礙患者診療中必須的檢查診斷項(xiàng)目之一。

4 機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)

隨著研究意識(shí)狀態(tài)檢測(cè)與診斷手段的快速發(fā)展，從眾多的醫(yī)學(xué)影像和信號(hào)中，如功能磁共振、PET-CT及EEG信號(hào)中提取出用于意識(shí)障礙的評(píng)估參數(shù)和指標(biāo)，需要進(jìn)行大批量的數(shù)據(jù)處理，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與分類(lèi)，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)是一種合適工具和方法。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在模式識(shí)別、自動(dòng)控制領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。隨著信息技術(shù)和方法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到應(yīng)用，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中應(yīng)用得到更多重視。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)首先收集建立一個(gè)大樣本庫(kù)，通過(guò)自主學(xué)習(xí)訓(xùn)練來(lái)發(fā)現(xiàn)客觀的疾病生物指標(biāo)，或合理的輔助臨床疾病診斷判別。Stefan等[18]報(bào)道了利用磁共振結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)對(duì)AD患者進(jìn)行分類(lèi)；Benson等[19]報(bào)道了應(yīng)用支持向量機(jī)技術(shù)對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行分類(lèi)；另外，對(duì)計(jì)算機(jī)輔助診斷和影像學(xué)診斷的比較也已經(jīng)有報(bào)道[20]。在意識(shí)障礙診斷方面，最近Phillips等[21]最近研究表明，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)具有很好的應(yīng)用前景。他們利用PET影像數(shù)據(jù)，建立37 例正常和 13例閉鎖綜合征患者的樣本庫(kù)，應(yīng)用支持向量機(jī)技術(shù)，其分類(lèi)正確率達(dá)到100%。這些研究表明，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在以大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)為主的輔助臨床診斷中具有巨大的應(yīng)用前景，但還未開(kāi)始臨床上應(yīng)用，大部分研究處于大學(xué)、醫(yī)院的科研探索階段。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前，對(duì)于DOC患者的治療尚無(wú)絕對(duì)肯定有效的措施，因而判斷患者的預(yù)后極為重要，不僅指導(dǎo)患者僅采用基礎(chǔ)生命支持治療，還對(duì)積極的救治有重要意義。20世紀(jì)末和21世紀(jì)初的十余年間，伴隨腦科學(xué)的迅猛發(fā)展，包括PET、fMRI、EEG等在內(nèi)的腦功能影像學(xué)技術(shù)，促使對(duì)意識(shí)障礙的診斷與預(yù)后評(píng)估研究有了很大的新進(jìn)展，這些新的腦功能影像技術(shù)又帶來(lái)大數(shù)據(jù)量的數(shù)據(jù)處理與挖掘技術(shù)的新發(fā)展。

綜上所述，DOC患者的診斷和預(yù)后評(píng)估目前臨床上尚無(wú)定論[22]。目前，這些技術(shù)的應(yīng)用屬于發(fā)展起步階段，國(guó)內(nèi)外對(duì)DOC患者的診斷與預(yù)后評(píng)估尚無(wú)成熟方案，都是處于小樣本零散病例的研究與收集，這些新方法新技術(shù)的作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步的臨床研究。

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(2014-03-06收稿 2014-05-19修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

李景琦，碩士，主任醫(yī)師，E-mail: ljingqi@163.com

1.310051，武警浙江總隊(duì)杭州醫(yī)院康復(fù)中心；2.300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科

李 軼,E-mail:liyi@hdu.edu.cn

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