重植腦部“森林”

王馨立

在人類大腦中，神經元的分支就像茂密森林里的樹木一樣，彼此環繞著聚集生長在一起。之前，科學家總是習慣性地認為神經元受傷或病變后就會枯萎乃至死亡，且永遠消失，因為大腦難以再生新的細胞來替代。然而在上世紀90年代，大多數神經科學家都認為成年人腦內有一小塊干細胞的養殖區，這些干細胞可轉化為有生命力的神經元。

目前科研人員仍在試圖弄清楚這些干細胞到底是如何轉化成新的神經元的，這些分化后的細胞能否幸存下來，并加入到大腦重建的回路中去。一些證據表明，大腦的神經干細胞能以原始的方法使腦內受損部位自行愈合，例如在中風后，它就會協助且替代因缺氧而窒息死亡的外部分神經細胞，但這種最小的自我修復方式不足以補償因中風、腦部創傷和神經退化性疾病帶來損失的數百萬神經元，尤其是阿耳茲默海氏癥和帕金森氏癥。

二十年前，神經外科醫生為克服大腦神經有限的再生能力，曾將胎兒的腦組織切成薄片移植到腦部病變處，試圖取代壞死的細胞，不過臨床試驗結果令人失望。但一些醫學家認為他們又找到一種更安全更可靠的治療方法——不利用胎兒的腦組織，而是在實驗室利用干細胞培植出數百萬充滿青春活力的神經元，把這些鮮活的腦細胞直接注射到病人的腦中。盡管當初沒有多少人意識到這種治療方法能夠在接下來的十幾、二十年中被廣泛應用，但是早前的研究已經預示了這種方法才剛剛開始。

現在，這種方法被聚焦于治療帕金森氏癥，因為腦部對移植進來的干細胞特別敏感。全世界受帕金森氏癥侵襲的患者已達到1000萬人（美國就有100萬名患者），該病患的主要原因是大腦黑質中產生的多巴胺神經細胞壞死而造成，黑質位于中腦區域，著重用來控制行動及其他功能，帕氏癥的主要癥狀就是顫抖，變得僵硬及行走困難。

上世紀80年代初，科技人員為模擬帕金森氏癥，曾有意破壞老鼠黑質中產生的多巴胺神經細胞，并將老鼠胚胎中未成熟的腦組織移植到它的腦部，在植入過程中，神經細胞幾乎能存活，但大部分失去有效的神經回路。

通常大腦在子宮內孕育時，黑質中的神經元會延伸其分支到大腦被稱為紋狀體的另一個區域，在那里噴射出神經傳遞素即多巴胺，并與紋狀體的神經細胞相互連接。在胎兒腦中，兩者之間距離并不大，但在成年人腦中——即使在成年的大鼠腦中，它們之間的距離也非常大。在早期試驗中，被移植的神經元無法橫貫這一間隔。在后來的試驗中，醫學研究人員試著將未成熟的神經元直接移植到紋狀體中，結果初見成效，這些存活的細胞參與進神經回路，并開始產生出多巴胺，以后在其他動物如猴子的試驗中更取得進一步成果，顫抖狀況大為減緩，運動力加強，能較好地控制對物體的抓握能力。

研究人員推測，治療起效果不僅僅因為移植的神經細胞釋放出了多巴胺，還在于這些生長因子促進多巴胺神經細胞在大腦皮層的生長發育。這些移植的鮮活細胞在大腦皮層持續不斷地繁殖、分泌和吸收神經傳遞素，從而有效地恢復帕金森氏癥患者大腦中的多巴胺神經細胞水平，這種方法有可能比使用抗震顫的麻痹藥物左旋多巴更加有效。

上世紀90年代初，有4名帕金森氏癥患者曾經在瑞典接受了胎兒腦組織移植手術，這次手術為此后美國國家衛生院資助的兩次大型臨床試驗開創了先河，這中間一半是患者真的接受移植，而另一半則是虛假手術。結果不太令人滿意，治療組的結果并沒有比虛擬手術組好到哪里去，除了一組年紀不到60歲的患者。

一部分研究人員認為這些試驗完全失敗了，但另外一些醫學研究人員則沒有氣餒，他們通過實驗取得的有效數據再次嘗試。首先，移植的胎兒腦部組織來源于不同的供體，它們很難標準化；其次，專家們在爭議人們對試驗結果的改變時間是否要求得太快了。瑞典隆德大學的A.比約克隆德及其伙伴認為被移植的神經細胞還不夠成熟，它們需要數年時間來和大腦磨合。接下來，研究人員發現一些接受了國家資助臨床試驗的病人在移植2—4年后恢復了某些抓握功能，狀況有所改善。

美國斯隆—凱特林癌癥中心的洛倫茲·斯多德教授則聚焦于另外一條途徑來研究帕金森氏癥細胞消失的取代方法——用實驗室培育來解決標準化問題。他在實驗室把胚胎干細胞與模擬胎兒大腦的一系列化學分子一起來培養，激勵它們走到一個特定的發育階段——相當于在子宮里兩個月大小的腦神經細胞——必須是在它們最后一次細胞分裂之后，但又沒有發育成復雜的分支之前。因為是在實驗室里，所以他能精確誘導這些神經細胞的生長發育。最終，他培育出了數百萬個近乎相同的神經細胞用于移植。

如果你注射一些無明顯特征的胚胎干細胞到大腦或其他任何器官中，就有形成腫瘤的風險，因為干細胞會不受控制地生長，而在試驗中培養出來的這種成熟干細胞則大大降低了此種風險。迄今為止，斯多德教授仍在繼續做猴子和嚙齒動物的試驗，所有被植入過的動物運動控制能力都有改善，他期望在3—4年時間內可以進行人體臨床試驗。

A.比約克隆德宣稱，這項研究可以幫助大腦進行自我修復，而帕金森氏癥又是一個極好的治療測試平臺，如果能夠利用干細胞來治愈帕氏癥，那么就開啟了為更為廣泛的中樞神經系統創傷及疾病康復提供機會的可能性。endprint