草烏甲素膠丸輔助硫酸嗎啡緩釋片治療中晚期癌痛

李 芳，倪家驤，武百山，唐元章

(首都醫科大學附屬宣武醫院，北京100053)

隨著腫瘤發病率逐年增高，中晚期癌痛治療面臨著巨大挑戰。中晚期癌痛規范化治療遵循的主要指南為WHO推薦的三階梯鎮痛原則，阿片類藥物(第三階梯)是控制中重度癌痛的主要用藥，控制不佳時，常需要聯合用藥。非甾體抗炎藥(NSAIDs)是目前常用的聯合藥物，其具有抗感染、止痛作用，但因消化道毒副作用明顯，不能大劑量、長期服用［1］。毛茛科烏頭屬植物龍頭烏頭(Aconitum Longtounense T.L.Ming)中提取分離出的生物堿——草烏甲素(Bulleyaconitine A)，是一種現代植物藥，屬于新型第三類鎮痛藥，具有較強的中樞性抗感染、鎮痛作用，其不良反應小，早期主要應用類風濕性關節炎、骨關節炎等非癌性疼痛中，目前其應用范圍正逐漸擴大。本研究利用草烏甲素代替NAISDS類藥物用于控制中晚期癌痛的聯合用藥，并評價止痛效果及不良反應發生率，旨在為臨床控制中晚期癌痛提高鎮痛效果，降低不良的發生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2012年1月—2013年9月在我院疼痛門診及病房就診的中晚期癌痛患者中選40例進行分組研究。入選標準:1)臨床已確診的中重度癌痛患者(視覺模擬評分≥4分);2)預期生存時間在

2個月以上;3)患者年齡＞18歲。排除標準:1)對草烏甲素膠丸過敏者;2)有心臟病患者;3)肝腎功能衰竭患者;4)有阿片類藥物濫用史，不能配合治療患者;5)放化療對疼痛有影響的患者。

1.2 臨床分組 將符合上述標準的40例患者平均分為2組:A組20例，包括乳腺癌6例，肺癌6例，肝癌5例，消化道腫瘤3例;男9例，女11例，平均年齡59.4歲;中度疼痛(VAS4-6)14例，重度疼痛(VAS7-10)6例;B組20例，包括乳腺癌5例，肺癌6例，肝癌4例，消化道腫瘤5例;男10例，女10例，平均年齡60.2歲;中度疼痛(VAS4-6)15例，重度疼痛(VAS7-10)5例。入組病例在治療前3 d停用口服鎮痛藥，疼痛時均肌肉注射鹽酸哌替啶注射液緩解癥狀;所選病例在接受治療期間停用其他類型鎮痛藥。

1.3 治療方法

1.3.1 A組 口服草烏甲素膠丸(0.4 mg/粒，昆明制藥集團股份有限公司生產)，1粒/次2次/d;同時口服硫酸嗎啡緩釋片(10 mg/片，30 mg/片，萌蒂(中國)制藥有限公司)，首次劑量分別按照此前的鎮痛藥物服用劑量進行換算，2次/d。

1.3.2 B組 口服硫酸嗎啡緩釋片，首次劑量分別按照此前的鎮痛藥物服用劑量進行換算，2次/d。共觀察4周。疼痛無緩解者在第1次給藥后48 h進行滴定，直至疼痛緩解。A組和B組治療中出現爆發性疼痛時口服嗎啡即釋片，如24 h解救用藥次數超過3次，則將解救藥換算成每日常規劑量。觀察窗口間隔為1周，共4周。

詳細記錄2組受試患者平均每日口服嗎啡藥物劑量及惡心、嘔吐，便秘，呼吸抑制，嗜睡、乏力等毒副作用發生情況。在治療前及治療2周后分別空腹抽血監測患者血清PGE-2、TNF-α變化。PGE-2檢測采用上海酶聯生物科技有限公司提供的ELISA試劑盒，TNF-α檢測采用上海逸峰生化試劑有限公司試劑盒，具體步驟嚴格按照說明書進行操作。

1.4 療效評價 疼痛強度評價采用視覺模擬(VAS)評分:0為無痛，1～3為輕度，4～6為中度，7～10為重度。療效評定標準采用VAS加權值計算，公式為: (治療前疼痛強度分值－治療后疼痛強度分值)/治療前疼痛分值×100%。顯效:≥75%;有效:≥50%;部分有效≥25%;無效＜25%。

1.5 統計學處理 統計數據采用SPSS 15.0統計軟件處理，數據用均數±標準差(±s)表示，治療前后2組間計量數據比較采用雙因素方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組中重度疼痛所需硫酸嗎啡緩釋片劑量比較見表1。

表1 2組中重度疼痛所需硫酸嗎啡緩釋片劑量比較(±s，n=20) mg

表1 2組中重度疼痛所需硫酸嗎啡緩釋片劑量比較(±s，n=20) mg

注:與B組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 1周 2周 3周 4周A組 48±5.0# 52±4.8## 53±3.2## 53±3.0## B組 56±5.2 65±5.0 70±6.2 70±5.8

2.2 2組治療后鎮痛療效比較 見表2。

表2 2組治療后鎮痛療效比較(n=20) 例(%)

2.3 2組用藥后不良反應比較 見表3。

表3 2組用藥后不良反應比較(n=20) 例(%)

2.4 2組血清PGE-2、TNF-α含量變化比較 見表4。

表4 2組血清PGE-2、TNF-α含量變化比較(±s，n=20) pg/mL

表4 2組血清PGE-2、TNF-α含量變化比較(±s，n=20) pg/mL

注:與B組比較，#P＜0.05。

組別PGE-2TNF-α治療前 治療后A組 6.73±0.92 4.92±0.74# 10.61±0.97 8.61±0.84治療前 治療后# B組 6.69±0.83 6.58±0.68 10.72±0.91 10.15±0.86

3 討論

本研究將草烏甲素膠丸和硫酸嗎啡緩釋片聯合應用于中晚期癌痛患者，并與單純硫酸嗎啡緩釋片鎮痛相比較，結果顯示:在達到滿意鎮痛時(VAS＜3)，A組使用硫酸嗎啡緩釋片劑量明顯少于B組，P＜0.05，有統計學意義;同時A組較B組毒副作用明顯減少。草烏甲素膠丸減少硫酸嗎啡緩釋片使用劑量，從而減少了因其繼發的毒副作用發生率。

草烏甲素膠丸的主要成分為草烏甲素——二萜比酯生物堿，是一種植物生物堿，臨床實踐證明具有較強的抗感染、鎮痛作用［2］。草烏甲素能拮抗腦內5-羥色胺，抑制PGE2釋放以減少對β-內啡肽的抑制，其還可以降低血清TNF-α的水平［3］，緩解疼痛。本實驗因考慮到腫瘤患者病情變化較快、影響因素多，只對患者口服藥物2周時進行了血清PGE2、TNF-α含量監測，結果發現A組患者2種血清水平較B組明顯下降，有統計學意義，與草烏甲素作用機制一致。此外Wang C F等［4］對小鼠實驗研究發現單獨使用草烏甲素能大大減少神經細胞Na+離子通道電流，有效的抑制了痛覺神經傳導，減輕神經病理性疼痛。因此草烏甲素能有效進行中樞性鎮痛，其鎮痛作用為嗎啡的1.75～2.27倍，起效時間比嗎啡慢，但維持時間長，無成癮性;同時具有解熱和局部麻醉作用。目前草烏甲素膠丸主要用于治療風濕性關節炎、肩周炎、肩臂痛、腰背痛、坐骨神經痛等急、慢性疼痛。

Angélica A M等［5］在對此類生物堿研究中發現由于分子結構不同，不同類型生物堿產生的鎮痛及毒副作用會有明顯不同，草烏甲素較同類——高烏甲素療效更安全，但也有一定的不良反應發生率［6］，尤其老年患者腎臟排泄減慢，首次服用后未發生不良反應，而在第2次服用后藥量在體內蓄積，會發生不良反應。目前我國已采用高效液相色譜法測定草烏甲素膠丸內草烏甲素含量，確保劑量準確，劑型采用片劑或丸劑以緩解針劑局部產生疼痛刺激等不良反應，療效肯定。

NSAIDs類藥物一直做為中重度癌痛治療中阿片類藥物的輔助用藥，并起到舉足輕重的作用，但其對胃腸道及腎功能不良反應嚴重影響了使用劑量及應用療程。張琴等［7］將雙氯芬酸和草烏甲素分別應用于大鼠進行分組研究，結果顯示，雙氯芬酸組胃腸黏膜損傷指數明顯高于草烏甲素組，表明與NSAID類的雙氯芬酸相比，草烏甲素具有較好的胃腸道安全性。張源潮等［8］臨床研究發現草烏甲素膠囊劑與非甾體抗炎鎮痛藥鎮痛效果相似，且藥物不良反應較非甾體抗炎鎮痛藥低，病人對該藥的依從性較好。近年來對NSAIDs類［9］引起的心血管和腎臟不良反應引起高度關注，且屢有報道此類不良事件的發生，一些國家甚至呼吁臨床慎用或禁用此類藥物。草烏甲素與NSAIDs類藥物比較顯示出明顯優勢。

［1］陳小燕，洪若熙，羅健.癌癥疼痛的診治［J］.中國臨床醫生，2012，40(5):11-15.

［2］翁偉宇，徐惠南，力弘，等.草烏甲素脂質體的皮膚滲透性及抗炎鎮痛作用［J］.中國臨床藥學雜志，2003，12(3):131.

［3］楊杏林，楊大男，楊清銳，等.草烏甲素的研究進展［J］.醫藥專論，2013，34(2):80-83.

［4］Wang C F，Gerner P，Schmidt B，et al.Use of Bulleyaconitine A as an Adjuvant for Prolonged Cutaneous Analgesia in the Rat［J］.Anesthesia and Analgesia，2008，107(4):1397-1405.

［5］Angélica A M.Bello-Ramíreza，Alejandro A.Nava-Ocampo.A QSAR analysis of toxicity of Aconitum alkaloids［J］.Fundamental＆Clinical Pharmacology，2004(18):699-704.

［6］李翠紅.草烏甲素片致不良反應1例［J］.中醫臨床研究，2010，2(22):23-24.

［7］張琴，楊秋實，盛劍勇，等.草烏甲素對大鼠胃腸黏膜的影響［J］.中國新藥與臨床雜志，2011，30(3):193-198.

［8］張源潮，楊清銳，尹宏恩，等.草烏甲素治療骨關節炎及類風濕關節炎臨床觀察［J］.中藥藥理與臨床，2000，16(2):43.

［9］Dalbeth N so A.Hyperuricaemia and gout:state of the art and future perspectives［J］.Ann Rheum Dis，2010，69:1738-1743.