關于制藥設備CIP與SIP相關問題的探討

康向奎

摘 要：以在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）的概念、基本要求、結構設計等為基本切入點，結合相關的工作經驗，對當前制藥設備中CIP產品與SIP產品的科學性和有效性進行了深入的分析和討論，并給出了一些相關建議。

關鍵詞：CIP；SIP；制藥設備；功能

中圖分類號：TQ460.5 文獻標識碼：A 文章編號：2095-6835（2014）02-0042-02

近年來，隨著科學技術的不斷發展進步，國際和國內制藥設備中不斷出現具有在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）功效的產品，但這些產品到底有沒有在線清洗和在線滅菌的能力呢？這是個值得探究討論的問題。因此，筆者查閱相關資料，結合自己的獨到見解，對CIP和SIP制藥設備的設計應用等相關問題的科學性和有效性進行了思索與探究。

1 CIP 和SIP的概念

CIP即在線清洗，指的是系統或較大型的設備，在原安裝位置不作拆卸和移動的條件下，采用高溫和高濃度的洗凈液，對設備裝置加以強力作用的清潔工作。由此可見，定義中強調的“原安裝位置不作拆卸和移動的條件”，也正是其區別于手工清洗的重要標志。SIP即在線滅菌，主要是指大型的制藥設備或系統在原安裝位置不作移動或拆卸的前提條件下，利用飽和蒸汽在較短的時間內有效殺死微生物和芽胞體的工作。

2 制藥設備CIP和SIP的重要性

2.1 CIP的重要性

在藥品的生產過程中，清洗具有特殊的地位，雖然在線清洗（CIP）與手工清洗的方法不同，但目的一樣，它們都屬于清洗設備。事實上，嚴格意義上的不含任何殘留物的清潔狀態是不存在的。在線清洗雖不需拆卸和重新裝配這些過程，但還是需要涵蓋手工清洗的一般規程，即包括清洗的步驟、方法和控制參數等各個方面。

2.2 SIP的重要性

在一定的溫度和濕度下，微生物具有很強的繁殖能力，并且可以通過空氣傳播來污染已經清洗的設備，所以，在藥品的生產過程中，要嚴格控制微生物的污染。一般說來，設備在清洗過后，在環境中存放的時間越長，其被微生物污染的可能性就越大。因此，及時、有效地對生產結束后的設備進行全面的滅菌成為至關重要的環節，特別是在無菌制劑的生產過程中，則需要更加重視。

3 就制藥設備CIP和 SIP相關問題的探討

3.1 有關在線清洗（CIP）問題的探討

3.1.1 從結構設計上對CIP進行探討

在線清洗系統主要由單個或多個清洗液貯罐及管道、分布器、增壓泵、回流泵、氣動控制閥、酸堿計量泵、板式換熱器、溫度控制儀、電導率檢測儀、液位控制儀、PLC觸摸屏和控制柜等部件組成。現如今，大多數具有在線清洗功能的制藥設備只帶有一個或幾個清洗噴頭，但這樣的設計卻存在一定的缺陷，即往往無法自動、全面地清洗到裝置內部的所有位置。這些不合理的設計會導致噴頭沖擊力過小或噴頭型號不對等問題的出現，進而無法達到清洗目的。

3.1.2 根據GMP的規定進行探討

依據GMP第11條“設備的設計、選型、安裝應符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作和維修、保養，并能防止差錯和減少污染”和第57，58條“藥品生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證”的相關規定，制藥設備產品在投入使用之前，一定要經過驗證。而實際上，國內部分具有在線清洗功能的產品在出廠時所提供的驗證方案往往是比較注重產品運行后期的驗證，卻忽略了該設備原本設計的合理性。筆者建議，由于在線清洗在不同行業中有著不同的功能和目的，所以，制造商在為具有在線清洗功能的設備提供清潔驗證服務之前，就應根據不同的使用對象做出不同的DQ，針對不同的URS做出不同的清洗控制過程的設計。

3.2 有關在線滅菌（SIP）問題的探討

3.2.1 從結構設計上對SIP進行探討

在線滅菌時，必須要使用潔凈蒸汽，即必須使用純蒸汽發生器產生的飽和純蒸汽來對凍干機進行滅菌操作。該系統由滅菌腔室（凍干箱、冷阱）、水環泵、閥門、管路、溫度控制和壓力控制系統組成，其工藝流程包括如下幾個階段：準備階段→箱門鎖定→升溫（預熱）階段→保溫（滅菌）階段→排氣階段→抽空干燥階段→冷卻階段→箱門解鎖→結束程序。在排氣階段，出料閥打開時，在排出冷凝水和空氣的同時，也會帶出一部分蒸汽，使容器內蒸汽溫度降低。并且出料閥在排空的同時，還會帶入一部分空氣，所以，手工開啟出料底閥并不能有效排盡空氣和達到殺菌的目的。這樣的在線滅菌設備即使滅菌，大部分也是表面滅菌，要想使容器內部與物料接觸處均有滅菌效果，還得靠人工拆卸來完成，這與在線滅菌的定義——“原安裝位置不作拆卸和移動的條件”不一致。

3.2.2 從完整性上對SIP進行探討

在升溫（預熱）階段，當箱內壓力達到一定數值時，開啟箱排出閥和阱排出閥，同時也開啟疏水器閥，冷凝水通過疏水器排出。設置于箱排出管道上測溫點處的溫度將不斷上升，同時，關閉蒸汽旁通閥，則純蒸汽通過無菌濾器進入箱阱內，對無菌濾芯進行滅菌操作。隨著蒸汽壓力的上升，箱內溫度也會逐漸上升。當蒸汽進入腔體，空氣經腔體底部的排放口和冷凝水經疏水器一起排出。空氣能否成功地排出去則要看疏水器和蒸汽是否恰當分布，所以，蒸汽的注入速度一定要適宜，以使蒸汽在浮力的作用下處于腔體上部，迫使冷空氣向下運動：如果注入蒸汽的速度太快或分布不當，就會有空氣團滯留在腔體上方，從而不易排出；如果蒸汽進入得太慢，空氣就會被加熱，并且擴散到蒸汽中，這樣也會導致它們較難排出腔體。所以，蒸汽滅菌設備在結構上保持完整性是很重要的，我們應該重視其結構設計，消除設備的缺陷，進而提高設備的滅菌能力。

4 結束語

綜上所述，在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）在藥品生產過程中是相輔相成、不可分割的，在無菌制劑生產設備中若使用得當，則會發揮其他清洗和滅菌方法所無法比擬的作用，也會大大減少藥品的交叉污染，提高生產質量。事實上，在實際的應用中，由于各方面的原因，想真正同時做到在線清洗和在線滅菌是非常不易的。

參考文獻

[1]國家食品藥品監督管理局.藥品生產驗證指南[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011.

[2]國家食品藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范[M].北京：人民衛生出版社，2011.

〔編輯：曹月〕

Discussion on Pharmaceutical Equipment CIP and SIP-related Issues

Kang Xiangkui

Abstract： The concept of online cleaning（CIP）and online sterilization（SIP）， the basic requirements， structural design and other basic starting point， combined with relevant work experience， current scientific and pharmaceutical equipment CIP and SIP products effective products sexual conduct in-depth analysis and discussion， and gives some suggestions.

Key words： CIP； SIP； pharmaceutical equipment； function