芪術沖劑加減治療難治性病毒性丙型肝炎的臨床研究*

趙 琳 陳建杰 聶紅明 凌琪華 陳逸云 葉青艷 申 宏

1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床輸血科(上海，200021) 2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科

目前將標準治療后未獲得持續病毒學應答者定義為難治性病毒性丙型肝炎。主要包括:標準治療方案治療無應答者、不耐受者、停藥后復發者;基因1 型患者;伴有肝硬化、脂肪肝、代謝綜合征、胰島素抵抗者;HBV/HCV、HIV/HCV 重疊感染者;器官移植患者等［1］。在我國，HCV 感染以基因1 型最為常見，約占70%左右［2］，高病毒載量的慢性丙型肝炎(CHC)患者約占69%［3］，也就是說，在我國相當一部分CHC 屬于難治性丙型肝炎。難治性丙型肝炎防治成為目前肝病研究中的熱點和難點。因此，我們采用多中心、隨機、雙盲、平行對照的臨床研究方法，探索用純中醫藥手段治療不能接受標準抗病毒治療方案或者治療無應答的難治性丙型肝炎患者，以期為這類患者提供切實有效的中醫藥治療方案。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 來源于2009年6 月至2012年6 月上海中醫藥大學附屬曙光醫院、附屬龍華醫院，北京地壇醫院，北京佑安醫院，上海交通大學附屬瑞金醫院，上海市公共衛生臨床中心，江蘇省中醫院，山東中醫藥大學附屬醫院，廣西中醫學院第一附屬醫院，河南中醫學院第一附屬醫院等肝病專科門診或住院的難治性丙型病毒性肝炎患者。

1.2 診斷標準 丙型病毒性肝炎診斷標準依據2004年中華醫學會肝病學分會、中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會修訂的《丙型肝炎防治指南》［4］:HCV 感染超過6 個月，或發病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果綜合分析，亦可診斷。

1.3 納入標準 符合以上診斷標準;簽署知情同意書;年齡15～75 歲;同時具備下列情況中的一項者:①有干擾素和/或利巴韋林治療禁忌癥者;②不能耐受干擾素和/或利巴韋林副作用而停用者;③標準治療無應答或停藥后復發者。

1.4 分組 將符合納入標準的204 例難治性丙肝患者按1∶1 比例隨機分為治療組和對照組。共182 例病例完成48 周治療，治療組96 例，對照組86 例。治療前，兩組在年齡、性別、病程、BMI 指數、ALT、病毒載量方面的比較，差異無統計學意義 (P ＞0.05)，見表1。

1.5 治療方法 芪術沖劑(由黃芪15g、白術15g、虎杖15g、苦參15g、梔子15g、胡黃連6g 組成)，制成免煎中藥顆粒劑(深圳三九制藥公司提供)，加水沖泡后服用，每天兩次口服。在臨床實際應用時，根據中醫辨證論治原則和專家經驗，對患者治療過程中的兼夾證進行固定劑量和固定藥味的隨證加味。即在芪術沖劑基礎上隨證加味，所加藥物均為兩味固定劑量的中藥免煎劑(氣虛加黃芪、黨參;脾虛加淮山藥、茯苓;血虛加旱蓮草、當歸;腎陽虛加菟絲子、巴戟天;腎陰虛加枸杞子、生地;熱重加黃芩、苦參;濕重加蒼術、白術;肝郁加制香附、柴胡;血瘀加丹參、桃仁)。對照組:由芪術沖劑原方藥量的1/10 加上麥芽糊精等其他輔料和著色劑，制作成從外觀、標簽和顏色方面與主方一致的中藥劑型。隨證加減的藥物均同上，統一為原藥量的1/10。由深圳三九制藥公司統一制成免煎中藥顆粒劑。用法同治療組。兩組治療療程均為48 周。

1.6 觀察指標及方法 效應性指標:①肝功能:速率法，自動生化儀檢測。②病毒學指標:HCV RNA定量檢測，采用SANGER 測序法(儀器ABI3100)，各分中心采集標本后統一送至第三方檢測機構(艾迪康公司)。安全性指標:①一般體檢項目:身高、體重、心率、血壓;②血、尿常規化驗;③心電圖、腎功能(肌酐、尿素氮)檢查。

1.7 療效判定標準 ①生化學應答:ALT 復常率。②病毒學應答:治療結束時病毒學應答(ETR):即治療結束時定性檢測HCV RNA 為陰性(或定量檢測＜最低檢測限)。持續病毒學應答(SVR):即治療結束至少隨訪24 周時，定性檢測HCV RNA 陰性(或定量檢測＜最低檢測限)。本研究中HCV RNA 的檢測下限為103copies/ml (即HCV RNA ＞103copies/ml 為HCV RNA 陰性)。

1.8 統計學方法 應用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計分析。正態分布的計量資料用(±s)表示，多服從正態分布，采用t 檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者ALT 復常率比較 治療48 周，治療組患者ALT 復常率為54.17%，顯著優于對照組的39.53%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=3.896，P ＜0.05)。

2.2 兩組患者HCV RNA 陰轉率比較 見表2。治療48 周，治療組和對照組分別有73 例、82 例完成了HCV RNA 定量檢測，128 例完成治療結束后24 周的隨訪，其中治療組60 例，對照組68 例。治療組患者ETR 率和SVR 率分別為16.4%、16.67%，優于安慰劑組，兩組比較差異有統計學意義(P ＜0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者HCV RNA 變化比較

2.3 不良反應 兩組均無患者因不良反應脫落，無嚴重不良事件發生。

3 討論

病毒性丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的傳染性疾病。據1999年WHO 估計，我國一般人群HCV 感染率為3.2%，全國約有4000 萬人感染HCV，約占全球總感染人數的四分之一，居世界之首。近年，我國丙型肝炎發病率呈急速上升趨勢，防控形勢十分嚴峻。有研究表明，丙型肝炎的慢性化率約為50%～85%，約20%～30%的慢性丙型肝炎轉化成“難治性丙型肝炎”。這類丙型肝炎患者對標準治療方案反應差，治愈率低，已經成為肝硬化和肝癌的高發人群［5］。小分子直接抗病毒藥物(DAA)、干擾素聯合利巴韋林的三聯療法被認為是目前難治性丙型肝炎最有效的治療方案［6］。但該聯合方案還存在以下問題:治療方案復雜;耐藥的發生;經濟成本增加;潛在依從性差等等。此外，DAA藥物價格昂貴，難以在國內普遍推廣應用。

根據丙型肝炎患者的臨床表現、體征及致病因素，一般將其屬于祖國醫學“黃疸”、“疫毒”、“脅痛”、“鼓脹”、“積聚”等范疇。導師陳建杰教授認為難治性丙型肝炎一般病程較長，發則有證可辨，伏則無機可循，提出將“伏邪理論”用于指導此類丙型肝炎患者的診治［7］。他認為正氣虛損是難治性丙型肝炎發病的前提，而肝炎病毒與中醫“毒”邪類似，乃外感而得。“邪之所湊，其氣必虛”，氣虛衛外不固，致邪毒入侵。機體外感邪毒后，毒邪經歷潛伏、積聚、強大的過程，由初期的伏而不發、發而不顯，到中期的邪正相持，最終發展成邪盛正虛。在治療上，根據氣虛邪戀的病機特點，總以“扶正祛邪”為治療大法，祛邪以清熱解毒燥濕為主，扶正以益氣健脾為主。據此中醫理論基礎，我們擬定治療難治性丙型肝炎的基本方，以黃芪補氣升陽、益衛固表、托毒利水，白術健脾燥濕、益氣固表為君。臣以虎杖清熱解毒、利膽退黃;苦參清熱燥濕、利水退黃;梔子清熱解毒、護肝利膽。胡黃連善退虛熱，兼保肝利膽，意在佐使。全方扶正與祛邪兼顧，益氣健脾與清熱燥濕并舉，緊扣難治性丙型肝炎氣虛邪戀病機特點，諸藥合用，邪去正安。

在本研究中，我們發現以芪術沖劑為基本方，結合治療過程中的兼夾證進行固定藥物和固定劑量的隨證加味，治療48 周，ETR 率和SVR 率分別達到16.4%、16.67%，優于安慰劑組(P ＜0.05)。提示芪術沖劑對難治性丙型肝炎有較好的抗病毒作用，但其確切抗病毒機制尚待進一步研究。

ALT 是反映肝臟組織炎癥活動度靈敏和較特異的指標，也是衡量丙型肝炎治療療效的主要生化學指標。對于丙型肝炎治療的目的，除了清除和抑制HCV，還需有效改善肝功能和減少肝組織的炎癥、壞死，以減少肝硬化的發生［8］。在本研究中，我們發現芪術沖劑可以顯著提高難治性丙型肝炎患者的生化學應答，提示該復方可以改善肝細胞功能，降低免疫損傷，減少肝組織的炎癥、壞死。芪術沖劑方中的虎杖、苦參、梔子、胡黃連均為清熱解毒、燥濕的良藥，現代藥理研究發現，這些藥物均具有良好的保肝、利膽、降酶等作用。進一步提示中藥復方可能通過多層次、多途徑達到治療難治性丙型肝炎的目的。

［1］Fried MW，Jensen DM，Rodriguez-Torres M，et al.Improved outcomes in patients with hepatitis C with difficult-to-treat characteristics:randomized study of higher doses of peginterferon alpha-2a and ribavirin ［J］.Hepatology，2008，48 (4):1033 -1043.

［2］聶紅明，陳建杰，董慧琳，等.我國丙型肝炎病毒基因1 型與非基因1 型的臨床特征分布［J］.臨床肝膽病雜志，2012，28(6):439 -442.

［3］竇曉光.難治性丙型肝炎的治療新進展［J］.臨床肝膽病雜志，2014，20 (4):216 -217.

［4］中華醫學會肝病學分會，中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2004，12 (4):194-198.

［5］Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et al.Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C:an update ［J］.Hepatology，2009，49 (4):1335 -1347.

［6］Ghany MG，Nelson DR，Strader DB，et al.An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases［J］.Hepatology，2011，54 (4):1433 -1444.

［7］董慧琳，聶紅明，陳逸云，等.陳建杰教授應用“伏邪理論”診治慢性丙型肝炎的經驗［J］.中西醫結合肝病雜志，2013，23(1):54 -55.

［8］Konerman MA1，Mehta SH，Sutcliffe CG，et al.Fibrosis progression in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfected adults:Prospective analysis of 435 liver biopsy pairs ［J］.Hepatology，2014，59 (3):767 -775.