益氣活血為主方藥聯合化療治療原發性肝癌的系統評價*

吳發勝 劉 麗 榮 震 梁 平△ 黃 彬 梁 健

1.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院(廣西 南寧，530011) 2.廣西中醫藥大學

原發性肝癌(Primary Liver Cancer，PLC)為常見的消化道惡性腫瘤，主要發生于肝細胞或肝內膽管上皮細胞，嚴重威脅人們的健康［1］。其發病率在惡性腫瘤中排第6 位，死亡率居所有腫瘤的第3 位，每年有將近50 萬人死于PLC，其死亡率在發展中國家呈逐年上升趨勢［2，3］。現代醫學對PLC 的發病機制尚未明確，考慮主要與肝炎病毒感染、肝硬化、酒精、黃曲霉素等因素有關［4］。其自然病程為3 到6 個月［5］。PLC 早期患者根治性手術治療預后較好，但由于其起病隱匿，發現時多屬中晚期，大多數患者仍主要依靠化療、放療及結合中醫中藥綜合治療等［6～9］。

根據PLC 常見臨床表現，辨證當屬中醫的“肝積”“積聚”等病范疇［10］。其病因病機復雜，唐代著名中醫藥學家孫思邈認為“眾病積聚，皆起于虛，虛生百病”;金代中醫學家張元素認為“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積。”中醫學認為PLC 的病因病機總的來說是本虛標實，是由于機體正氣不足，臟腑功能失調，導致氣滯、血瘀、痰凝、毒聚而形成［11］。據此，當代醫家孫桂芝提出治療以“益氣活血，軟堅解毒”為主的攻補兼施之大法［12］。

近年來，臨床中以益氣活血為主的方藥聯合化療綜合治療PLC 研究報道較多，并取得一定臨床療效［13～21］，但是也存在著局限，如多數隨機對照試驗研究為小規模的試驗，數據零散，樣本量小，說服力不足等。為了更好地驗證益氣活血為主的方藥聯合化療治療PLC 的療效，本研究采用Cochrane系統評價方法，通過搜集2014年1 月以前所有已完成和已發表的以益氣活血為主的方藥聯合化療治療PLC 的臨床隨機對照試驗(RCT)，進行評價和分析，為臨床中運用提供循證依據和借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入標準 納入文獻需符合以下標準:①根據《NCCN肝膽癌臨床指南》，所有病例均經病理/細胞學證實或影像學診斷為PLC;②均為隨機對照試驗(RCT);③干預措施為益氣活血為主的方藥聯合化療治療PLC 組與單純化療比較;④有生活質量(KPS≥70 分)、近期化療有效率(CR+PR)、生存期、臨床癥狀和(或)體征改善、不良反應等其中一方面的數據。

1.2 排除標準 排除轉移性肝癌的患者。

1.3 檢索策略 電子檢索Cochrane 圖書館臨床對照試驗資料庫、MEDLINE (1994-2014.1)、EMBASE (1994-2014.1)、PUBMED (1953-2014.1)、方數據庫(1998-2014.1)、中文科技期刊全文數據庫(CNKI，1989-2014.1)、中國期刊全文數據庫(VIP，1989-2014.1)。研究文獻為全文文獻，并限制為中文和英文。

檢索詞為:“益氣活血”、“中醫藥”、“化療”、“原發性肝癌”、“Yiqi Huoxue”、“traditional Chinese medicine”、“chemotherapy”、“primary liver cancer”(以及每個詞的多個同義詞)。

1.4 結局測量指標 ①近期化療有效率(CR +PR);②生活質量(KPS 評分≥70 分);③生存期(6 個月、1年);④臨床癥狀和(或)體征改善情況，包括肝區疼痛、腹水等;⑤不良反應如白細胞下降情況等。

1.5 納入試驗的篩選與質量評價 所有研究者在評價本研究之前均接受過正規的方法學培訓，并能熟練掌握系統評價的概念、方法學和技術。由兩位研究人員分別閱讀所獲文獻題目和摘要，根據納入和排除文獻的標準，排除明顯不符合的試驗后，通過全文閱讀可能符合標準的試驗，以確定是否真正符合標準，而后對納入試驗的結果進行交叉核對，對有分歧的試驗通過所有研究人員討論決定其是否納入。本研究的質量評價按照Cochrane Reviewers Handbook 5.1 對RCT 的6條質量評價標準，主要包括:隨機分配產生、分配隱藏實施、盲法應用、數據完整性、有無選擇報告結果和其他偏倚進行質量評價［22］。

1.6 統計學方法 對收集的資料，采用Cochrane 協作網Rev Man 5.2 軟件進行Meta 分析。首先對納入研究進行臨床異質性和方法學異質性分析，無統計學異質性研究結果之間的合并分析采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。各組計數資料采用相對危險度(RR)及95%的可信區間，計量資料的描述采用均數±標準差(±SD)，缺失或失訪病例的計數資料應將其計為治療失敗進行最差情況演示的敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及納入研究特征 根據以上檢索策略，按照納入和排除標準要求篩選，結果共納入9 篇RCT 文獻，均為中文，共包括686 例PLC 患者，其中試驗組357 例，對照組329 例。其納入研究的基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 方法學質量的評價 本研究納入的9 個RCT 研究均無樣本含量的估算，隨機方法上只提及隨機分組，未描述隨機的具體方法;在分配隱藏方案及盲法實施方面均未提及或不清楚;但各研究數據報告完整，無選擇性報告結果，均無利益沖突相關報告。根據Cochrane 系統評價員手冊5.1 推薦的偏倚風險的評價工具，對所有納入RCT 研究進行Jadad 質量評分，結果顯示所納入的9 個RCT 研究方法學質量均存在高度“偏倚性”風險。

2.3 生活質量的比較 3 篇研究(140 例患者)報道了生活質量，各研究間無統計學異質性(P=0.44，I2=0%)，Meta分析結果顯示:以益氣活血為主的方藥聯合化療治療PLC 組(治療組)在改善患者生活質量方面具有優勢，療效優于單純化療組(簡稱對照組)，兩組比較差異有統計學意義［RR=1.84，95%CI (1.35，2.50)，P=0.0001］。見圖1。

圖1 兩組患者生活質量的Meta 分析森林圖

2.4 近期療效的比較 7 篇研究(366 例患者)均報道了近期化療療效，Meta 分析結果顯示:I2=0%，RR=1.51，95%CI (1.21，1.88)，P=0.0003，治療組近期化療療效優于對照組，且兩組比較差異有統計學意義。見圖2。

圖2 兩組患者近期療效的meta 分析森林圖

2.5 生存期的比較 4 篇研究(217 例患者)報道了6 個月生存期，采用固定效應模型分析，Meta 分析結果顯示:I2=66%，RR=1.27，95%CI (1.03，1.57)，P=0.02;采用隨機效應模型分析，Meta 分析結果顯示:I2=66%，RR=1.19，95%CI ［0.85，1.67］，P=0.32;兩者比較結果存在明顯差異，故我們作敏感性分析，去除了影響結果的李薇2001［19］研究后，各研究者間比較，差異無統計學意義(P=0.76，I2=0%)，Meta 分析結果顯示:兩組患者6 個月生存期療效相當，兩組比較差異無統計學意義［RR=1.06，95% CI (0.88，1.29)，P=0.52］。見圖3。3 篇研究(152 例患者)報道了1年生存期，各研究者間比較，無統計學意義(P=0.46，I2=0%)，Meta 分析結果顯示:兩組患者1年生存期療效相當，差異無統計學意義［RR=1.31，95%CI (1.00，1.72)，P=0.05］。見圖4。

圖3 兩組患者6 個月生存期的Meta 分析森林圖

圖4 兩組患者1年生存期的Meta 分析森林圖

2.6 臨床癥狀或(及) 體征情況 3 篇研究(120 例患者)報道了肝區疼痛改善情況，各研究者間比較無實質性的異質性(P=0.20，I2=37% ＜50%)，Meta 分析結果顯示:治療組在改善肝區疼痛方面療效優于對照組，差異有統計學意義［RR=1.62，95%CI (1.22，2.16)，P=0.001］。見圖5。2篇研究(44 例患者)報道了腹水消退情況，各研究者間比較，無統計學異質性(P=1.00，I2=0%)，Meta 分析結果顯示:治療組患者在腹水改善上療效與對照組比較，差異無顯著性意義［RR=1.31，95% CI (0.96，1.79)，P=0.09］。見圖6。

圖5 兩組患者肝區疼痛改善情況的Meta 分析森林圖

圖6 兩組患者腹水改善情況的Meta 分析森林圖

2.7 不良反應的比較 3 篇研究(143 例患者)報道了患者白細胞下降發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.86，I2=0%)，Meta 分析結果顯示:治療組在防止患者白細胞下降發生率上優于對照組，兩組比較差異有統計學意義［RR=0.37，95%CI (0.25，0.54)，P=0.00001］見圖7。

圖7 兩組患者白細胞下降發生率的Meta 分析森林圖

3 討論

3.1 證據的完整性和實用性 本文納入的9 個RCT，其中6篇明確提出以益氣活血為主治法，而化痰祛瘀消瘤方以黃芪益氣，莪術、桃仁活血;扶正抑瘤湯以生黃芪、太子參益氣，三棱、莪術、丹參、當歸、川芎活血;護肝軟堅方以黨參、黃芪益氣，郁金、丹參活血。經所有研究員討論認為三個方藥均以益氣活血為主，故可納入本研究。本研究所納入文獻中的患者在年齡、性別等基線具有可比性。納入的9 個RCT雖然都提及隨機分組，但均未描述了具體的隨機方法;在分配隱藏方案及盲法實施方面，9 個RCT 均未提及或不清楚。故存在高度選擇性、實施及測量偏倚的可能性。9 個RCT 均無失訪病例報道，數據完整，無選擇性報告結果，因此存在數據完整性偏倚和選擇性報告偏倚的可能性小，且研究均無利益沖突相關報告。

3.2 局限性 本系統評價所納入的RCT 研究的Jadad 計分評價均不高，且均無樣本含量的估算，總共患者數僅為686 例，其中納入研究的最大樣本量160 例，最小為30 例，其中≥100 例的2 篇，占總數的22.2%，使其論證強度受到影響。另外納入的研究中患者的病情輕重不一，治療的療程長短不一，口服的益氣活血方藥也不全相同，再加上結果測量的時間點及方法存在差異，所以導致有不同程度的偏倚和混雜因素的存在，可能會影響合并統計量的真實性。本研究檢索策略不夠全面，僅檢索英文和中文隨機對照研究，納入的9 篇RCT 研究均為中文，有可能存在語言分布偏倚性。

3.3 對臨床實踐的意義和對未來的啟示 本研究基本系統地對比了以益氣活血為主的方藥聯合化療與單純化療，在不同療程和不同觀察時間點治療PLC 的各項主要指標數值，比較結果顯示:以益氣活血為主的方藥聯合化療治療PLC 在改善患者生活質量、提高近期化療療效、減輕疼痛及降低不良反應方面具有明顯優勢，療效優于單純化療，但在消退腹水和延長患者生存期上無療效優勢。這提示以益氣活血為主的中藥聯合化療在臨床中更適用于生活質量相對較差、肝區疼痛明顯及白細胞下降較快的PLC 患者，適合長期使用，且臨床應用安全。推測其可能的作用機制是益氣扶正類中藥具有提高機體免疫力、類干擾素作用、可清除自由基等，有些益氣中藥還含有硒等人體必需的微量元素;而活血化瘀類中藥能改善局部血流量，減少局部缺氧，致使化療藥物深入瘤體而充分發揮作用，同時能抑制腫瘤細胞引起的血小板聚集及瘤栓形成，消除微循環障礙，有利于免疫清除［23，24］。故在今后肝癌的治療中，我們在選擇常規治療手段的同時可考慮聯合使用益氣活血類中藥，以加強臨床治療療效，促進患者生活質量的提高及臨床癥狀改善等?？傊?，目前以益氣活血為主的方藥聯合化療治療PLC 的臨床研究方法學和報告質量均較低，缺少多中心大樣本隨機對照多盲試驗研究，希望以后的臨床研究應嚴格按照循證醫學臨床研究方法學要求，做好隨機對照、分配隱藏、多盲等研究工作，并建立長期隨訪機制，重視陰性結果臨床試驗的報道，以期待有更多更可靠的高質量臨床試驗指導臨床。

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