補腎解毒健脾沖劑對慢性乙肝病毒攜帶者HBeAg、HBV DNA 和肝組織學的影響*

程 晶 唐海鴻 李 群 邢宇鋒 陳 亮 張 來 占伯林 賀勁松 周大橋

廣州中醫藥大學深圳附屬醫院肝病科(廣東 深圳，518033)

現代醫學不主張治療的HBeAg 陽性HBV 攜帶者，向肝癌及肝硬化進展的風險很大［1］，傳染度高。若能早期介入，阻止其發展，使之轉入“非活動性HBV 攜帶狀態”，意義重大。我們根據中醫的“治未病”理論，認為“脾腎虧虛﹑邪伏內郁”為其主要病機，研制了補腎解毒健脾沖劑，現將其對慢性HBV 攜帶者HBeAg 血清學轉換和肝臟組織病理學的改善，及在抑制HBV 復制方面的作用，作一小結。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 200 例慢性HBV 攜帶者均來自于2012年9 月-2012年12 月全國四家知名肝臟病醫療單位，診斷參照2010年12 月制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準［2］。分為治療組和對照組。患者的年齡、性別、病程、肝功能、血清HBV DNA 的基線水平均具有可比性，見表1。

納入標準:①血清HBsAg、HBeAg 和HBV DNA陽性者;1年內連續隨訪3 次，血清ALT、AST 均在正常范圍內;肝組織學檢查無明顯異常。②符合脾腎虧虛體質或證候。③年齡在30～65 歲。④血清ALT水平1年連續3 次檢測在30～40 IU/L 之間，⑤血清HBV DNA 水平在105copies/ml～109copies/ml 之間。⑥血清HBsAg 定量在10IU/ml～105IU/ml 之間。⑦肝組織學顯示Knodell HAI ＜4 分，Ishak 纖維化評分≤3 分。⑧自愿參加本臨床試驗。

排除標準:①懷孕或哺乳期婦女。②精神疾病或其他嚴重臟器疾病者。③有濫用酒精或非法藥品史，12 周內參加其他肝炎藥物試驗。④藥物過敏者。⑤入選前24 周使用過核苷(酸)類似物或干擾素治療。⑥非活動性HBsAg 攜帶者。⑦肝硬化或血清甲胎蛋白(AFP)升高者。⑧同時感染HIV ﹑ HCV 及HDV。⑨合并代謝性或自身免疫性肝病。⑩1年內出現血清ALT 或AST 不正常。

1.2 試驗設計 采用區組隨機方法，將合格病例分為治療組和安慰劑對照組各100 例。由統計人員采用SAS 9.0 的PROC PLAN 完成程序編寫和隨機化操作。

1.3 治療方法 治療組患者用補腎解毒健脾沖劑(組成:仙靈脾﹑杜仲﹑懷牛膝、黃芪各15g，枸杞子﹑金銀花﹑白術﹑茯苓﹑枳殼﹑郁金各10g，苦味葉下珠30g，丹參20g，三七5g)。對照組患者給予安慰劑治療。實驗藥物由三九醫藥股份有限公司制成顆粒沖劑。1 劑/次，2 次/d，早晚飯后溫開水沖服。

1.4 觀察指標及方法 ①兩組患者均于基線期、治療24 周、48 周及72 周后檢測血清HBV-M 及HBV DNA 定量;于基線期及治療后檢測肝活檢組織標本。②安全性指標:在基線期及治療后檢測全部指標，并隨時觀察不良反應的發生。

1.5 病例的剔除和脫落 ①未能按規定服藥者。②脫離，失訪者。③依從性差、發生嚴重事件、并發癥或對本藥過敏者，破盲的個別病例，自行退出者。

1.6 統計學方法 應用SPSS 19.0 軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布，用(±s)表示，組內各指標治療前后比較用自身配對t 檢驗，組間各項指標差值比較用成組t 檢驗。組間率的比較用χ2檢驗。P﹤0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時段血清HBV DNA 下降比較見表2。結果表明:補腎解毒健脾沖劑對血清HBV DNA 下降有明顯作用，但難以在72 周內使血清HBV DNA 達到陰轉。

表1 兩組患者一般情況、ALT 及血清HBV DNA 基線水平比較

表2 治療24 周、48 周及72 周時血清HBV DNA 較基線下降情況﹝n (%)﹞

2.2 兩組患者不同時段血清HBeAg 陰轉及轉換情況見表3。結果表明:補腎解毒健脾沖劑對血清HBeAg 陰轉及HbeAg/HbeAb 血清學轉換有一定作用，時間越長越明顯。

表3 兩組患者治療前后血清HBeAg 陰轉及轉換情況

2.3 兩組患者治療前后肝細胞炎癥活動分級的變化 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝組織炎癥活動度情況比較［n (%)］

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化分期的變化 見表5。

表5 兩組治療前后肝組織纖維變化程度比較［n (%)］

2.5 安全性及不良反應 治療結束后，各項應檢指標均無明顯異常。過程中，治療組有2 例出現輕度腹脹食欲下降和胃部不適的癥狀，無須處理癥狀自行消失;1 例ALT 輕度升高，停服藥物后經降酶治療好轉，證明補腎解毒健脾沖劑具有可靠的安全性。

3 討論

慢性HBV 攜帶狀態(免疫耐受期狀態)具有“乙肝病毒高水平復制”和“轉氨酶保持正常或低水平”兩大特點，隨著病程的延長，向肝硬化和肝癌進展的可能性大，傳染性強，我們稱之為“高危結局HBV 攜帶者”［3～8］。我國大陸一項隨訪達11年的研究結果顯示了HBV 感染者的病毒載量與肝癌及慢性肝病的死亡率有很大關系。REVEAL 的研究結果也支持這一論點［9］。因此，成功干預治療HBV 免疫耐受患者，使之保持在非活動的HBV 攜帶狀態，不僅能降低HBV 的感染率，而且有利于防止與HBV 相關的肝硬化與肝癌的發生。目前西醫學中只有干擾素和核苷(酸)類似物的抗HBV 療效得到公認，但兩種治療手段對于HBV 免疫耐受患者效果甚微，因此對HBV 活躍的乙肝病毒免疫耐受患者不主張治療，這不利于對疾病進行早期控制。中醫藥界對HBV 免疫耐受的病機與病理認識主要基于疫毒入侵與正氣虧虛兩方面，即“正邪交爭”或“正虛邪戀”。經過文獻整理及臨床研究我們認為［10］:“脾腎虧虛、邪伏內郁”為HBV 免疫耐受期的中醫藥學基本病機，治療原則還是應以補腎解毒健脾為主。并通過體質辨識就可以解決“無證可辨”的難題。我們甄選了治療慢性HBV 攜帶者之中醫藥方劑:補腎解毒健脾沖劑，集補清活三法于一體。主治慢性乙肝病毒攜帶者及肝功能輕度異常者，具補腎健脾﹑清熱解毒﹑行氣利濕﹑活血舒肝之功。

我們的研究結果表明，補腎解毒健脾沖劑能有效降低HBV 免疫耐受患者血清中的HBV DNA 水平，對血清HBeAg 陰轉及HBeAg/HBeAb 血清學轉換有一定作用，治療時間越長，效果越明顯。但直接抗病毒的作用仍較弱。HBV 免疫耐受患者存在著不同程度的炎癥和纖維化，改善炎癥和纖維化，即能減緩疾病進一步惡化。補腎解毒健脾沖劑能有效減輕肝細胞炎癥活動，對肝纖維化也有一定改善作用，安全性較高。我們清楚其療效仍未能達到理想狀態，但有改進的空間:首先通過療效反饋，進一步探索其病機、證候規律;其次是篩選藥物、優化處方，提高療效;還有就是干預的恰當時機及療程長短。這些問題需要更深入的研究，使治療能有效調節HBV 免疫耐受患者的免疫功能，打破免疫耐受，阻斷或降低HBV 感染者慢性肝炎、肝硬化、肝癌以及終末期肝病等不良結局的發病率與病死率。

［1］Lok AS，McMahon BJ.Chronic Hepatitis B:Update 2009 ［J］.Hepatology，2009，50 (3):661 -662.

［2］中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) ［J］.傳染病信息，2011，24 (1):Ⅲ-XV.

［3］European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection ［J］.J Hepatol，2012，57 (1):167 -185.

［4］Sherman M，Shafran S，Burak K，et al.Management of chronic hepatitis B:consensus guidelines ［J］.Can J Gastroenterol，2007，21(SC):5C-24C.

［5］Chen CJ，Yang HI，Su J，et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level［J］.JAMA，2006，295 (1):65 -73.

［6］Iloeje UH，Yang HI，Su J，et al.Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load ［J］.Gastroenterology，2006，130 (3):678 -686.

［7］Yang HI，Lu SN，Liaw FY，et al.Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma ［J］.N Engl J Med，2002，347 (3):168-174.

［8］Yuen MF，Yuan HJ，Wong DK，et al.Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians:therapeutic implications ［J］.Gut，2005，54 (11):1610 -1614.

［9］Chen G，Lin W，Shen F，et al.Past HBV viral load as predictor of mortality and morbidity from HCC and chronic liver disease in a prospective study ［J］.Am J of Gastroenterol，2006，101 (8):1797-1808.

［10］周大橋，童光東，賀勁松，等.慢性HBV 攜帶者的中西醫診治概況［J］.傳染病信息，2012，25 (3):138 -142.