超聲下經(jīng)皮肝穿刺肝癌內(nèi)注射去甲斑蝥酸鈉臨床效果觀察

吳孝雄 陳挺松 時良慧 孫保木 吳勝兵 羅明

超聲下經(jīng)皮肝穿刺肝癌內(nèi)注射去甲斑蝥酸鈉臨床效果觀察

吳孝雄 陳挺松 時良慧 孫保木 吳勝兵 羅明

目的 觀察去甲斑蝥酸鈉瘤內(nèi)注射治療原發(fā)性肝癌的療效及安全性。方法 對16例確診為原發(fā)性肝癌患者進行去甲斑蝥酸鈉30mg瘤內(nèi)注射，2～4次為1個療程，每次間隔2～3d。每療程結束后觀察1個月，如果仍有活動病灶則開始下1個療程。2個療程后復查肝臟增強CT或增強MRI，評定療效。結果 完全緩解4例（25.00%），部分緩解者6例（37.50%），穩(wěn)定者3例（18.75%），進展者3例（18.75%），疾病控制率為81.25%。結論去甲斑蝥酸鈉瘤內(nèi)注射操作簡易、療效確切、安全性好。

去甲斑蝥酸鈉；瘤內(nèi)注射；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌在我國居惡性腫瘤發(fā)病第4位，死亡第2位。多數(shù)就診時已屬中晚期，或肝硬化嚴重，失去手術機會[1]。經(jīng)皮肝穿刺無水酒精瘤內(nèi)注射操作簡易、適應證廣、經(jīng)濟負擔輕[2]，在肝癌微創(chuàng)治療中發(fā)揮重要作用。但有些患者對酒精嚴重過敏，或難以耐受其不良反應，本研究選擇去甲斑蝥酸鈉代替無水酒精進行瘤內(nèi)注射，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年12月～2013年4月第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科共入選16例患者，男13例，女3例；年齡22～69歲，中位年齡51歲；病程1～39個月，中位病程11個月；按照巴塞羅那肝癌臨床分期，A期7例，B期9例。

1.2 納入與排除標準 納入：經(jīng)過手術病理或臨床診斷為原發(fā)性肝癌者；肝內(nèi)有實體腫瘤，數(shù)目≤3個，最大直徑≤5cm；血供差不適宜行肝動脈插管化療栓塞；預計生存時間大于3個月；難以耐受無水酒精瘤內(nèi)注射；難以負擔微波或射頻消融治療的較高費用。排除：肝前有腹腔積液者；肝功能不能耐受肝穿刺者；有肝外轉(zhuǎn)移者。

1.3 診斷標準 第8屆全國肝癌學術會議上制定的臨床診斷標準[3]：（1）甲胎蛋白≥400μg/L，且能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者。（2）甲胎蛋白＜400μg/L，且能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌，并有兩種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變或有兩種肝癌標志物（脫-γ-羧基凝血酶原、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同工酶Ⅱ、α-L-巖藻糖苷酶及糖類抗原19-9等）陽性及一種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者。（3）有肝癌臨床表現(xiàn)并肯定有肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細胞）并能排除轉(zhuǎn)移性肝癌者。

1.4 治療方法 術前常規(guī)檢查肝臟增強CT或增強MRI，明確病灶的大小、數(shù)量及與血管之間的關系。根據(jù)瘤體大小和數(shù)目用5%葡萄糖注射液稀釋30mg注射用去甲斑蝥酸鈉至

2～5mL。操作時，常規(guī)消毒、鋪無菌治療巾。在無菌B超探頭引導下，用2%利多卡因行局部浸潤麻醉，其深度達到肝包膜。用日本八光PTC針（規(guī)格：21G-200mm）經(jīng)皮肝穿刺通過正常肝組織，在超聲醫(yī)師指導下調(diào)整平面和角度，針尖到達腫瘤底部，拔出針芯，回抽無血液或膽汁后，緩慢注入去甲斑蝥酸鈉藥液，邊注入邊緩慢退針，待針尖處于腫瘤頂端，超聲下見瘤體被強回聲覆蓋，拔出穿刺針。如見藥液進入血管，調(diào)整穿刺針避開血管再行注入。較大和多發(fā)腫瘤采取多點、多角度、多平面穿刺注射。根據(jù)病情和藥液濃聚情況注射2～4次為1個療程，每次間隔2～3d。每療程結束后觀察1個月，如果仍有活動病灶則開始下1個療程。2個療程后復查肝臟增強CT或增強MRI，評定療效。

1.5 療效判定標準 根據(jù)RECIST修訂建議的標準[4]：（1）完全緩解（CR）：所有目標病灶動脈期增強顯影均消失；（2）部分緩解（PR）：目標病灶（動脈期增強顯影）直徑總和縮小

30%；（3）穩(wěn)定（SD）：縮小未達PR或增加未到PD；（4）進展（PD）：目標病灶(動脈期增強顯影)直徑總和增大20%或出現(xiàn)新病灶。

2 結果

2.1 實體瘤緩解情況 CR4例（25.00%）， PR者6例（37.50 %），SD者3例（18.75%），PD者3例（18.75%），疾病控制率（CR+PR+SD）為81.25%。

2.2 不良反應 所有病例肝區(qū)輕度不適，可以忍受，數(shù)小時緩解。2例患者出現(xiàn)輕度惡心，無需用藥，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應。

3 討論

原發(fā)性肝癌發(fā)病率高，惡性程度高，病死率高。雖然目前有多種規(guī)范化治療方式，但考慮到個體化因素，仍然顯得不足。本研究用去甲斑蝥酸鈉瘤內(nèi)注射治療原發(fā)性肝癌，取得較好療效，主要有以下原因：（1）明確抗癌作用。斑蝥酸鈉可誘導肝癌細胞的凋亡，細胞生長阻斷在G2+M期[5]；能促進淋巴細胞分泌白細胞介素-2增強機體的免疫功能，能抑制白細胞介素-8的分泌，減少新生血管生成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[6]。在體外細胞實驗中，去甲斑蝥酸鈉可阻滯人肝癌HepG2細胞于G0/G1期，抑制HepG2細胞增殖[7]。去甲斑蝥酸鈉不僅有斑蝥酸鈉的抗癌活性，還有低毒性、升白細胞的作用[8]。（2）瘤內(nèi)藥物濃度高。無需外周血液循環(huán)直接瘤體內(nèi)給藥，顯著提高瘤體部位的有效藥物濃度，明顯縮短殺傷瘤細胞所需的藥理作用時間，還有效減輕藥物對消化道的損傷。

本研究結果顯示，去甲斑蝥酸鈉瘤內(nèi)注射具有操作簡易、療效確切、不良反應小、費用低的特點，若患者瘤體低血供不適宜肝動脈化療栓塞，或有創(chuàng)治療不良反應大難以忍受，或難以負擔較高醫(yī)療費用，去甲斑蝥酸鈉瘤內(nèi)注射不失為一種有效的治療方案。

參考文獻

[1] 李正軍，梁定，張元朝，等.TACE對原發(fā)性肝癌患者的肝功能影響及相關因素分析[J].中國中西醫(yī)結合影像學雜志，2013，11（6）：654.

[2] 郭佳，楊甲梅，吳孟超，等.超聲介入無水酒精瘤內(nèi)注射治療肝癌的意義（附2000例報告）[J].中國實用外科雜志，2001，21（8）：494-495.

[3] 楊秉輝，夏景林.“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準”及說明[J].腫瘤雜志，2002，1（1）：75.

[4] 夏鋒.晚期肝癌的治療策略和療效評估標準[J].肝膽外科雜志，2010，18（1）：6-9.

[5] 桂尤勝，曹獻英，陳筠.斑蝥酸鈉體外誘導肝癌細胞凋亡的實驗研究[J].武漢大學學報(醫(yī)學版)，2004，25（5）：493-496.

[6] 魏素菊，苑素云，劉義冰.斑蝥酸鈉維生素B6注射液體外調(diào)節(jié)細胞因子的實驗研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2007，15（9）：1226-1228.

[7] 史兆章，闞曉，曾兆清.去甲斑蝥酸鈉對人肝癌HepG2細胞增殖的影響[J].山東醫(yī)藥，2011，51（50）：40-41.

[8] 方茵，田少雷，劉義冰，等.抗腫瘤藥物研究Ⅱ：去甲斑蝥素去氧脫氫類似物的合成與抗癌活性[J].藥學學報，1993，28（12）：931-935.

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.32.026

上海 200438 第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院中西醫(yī)結合科（吳孝雄 陳挺松 時良慧 孫保木 吳勝兵 羅明）

通迅作者：羅明 E-mail：romi915@126.com