趨化因子受體CX3CR1與炎癥性疾病研究進(jìn)展

冉琳，任伯緒，龔權(quán)（長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434023）

趨化因子受體CX3CR1是趨化因子CX3CL1唯一的受體，是一種7次跨膜域G－蛋白偶聯(lián)受體。正常情況下，機(jī)體的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），單核細(xì)胞，肥大細(xì)胞，血小板和效應(yīng)T細(xì)胞膜上均有CX3CR1的表達(dá)［1］。根據(jù)趨化受體與趨化因子結(jié)合的部位不同，將其劃分為4類：CX3CR、CXCR1-CXCR5、XCR1、CCR1-CCR9［2］。在外周血中，CX3CR1多位于單核細(xì)胞和白細(xì)胞的細(xì)胞膜上，既參與細(xì)胞的趨化作用，也與細(xì)胞的粘附作用有關(guān)［3］。炎癥性細(xì)胞從外周循環(huán)中到達(dá)炎癥部位是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、多步驟的過(guò)程，在此過(guò)程中，CX3CR1起到了至關(guān)重要的作用［4］。因此，趨化因子受體CX3CR1參與了諸多炎性疾病的發(fā)生與發(fā)展。

1 CX3CR1參與炎癥反應(yīng)的機(jī)制

受體CX3CR1與細(xì)胞外的趨化因子配體CX3CL1結(jié)合，在與特異的趨化因子結(jié)合后，趨化因子受體引發(fā)鈣離子內(nèi)流而產(chǎn)生細(xì)胞趨化反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞到生物體的特定部位。CX3CR1參與一些炎癥過(guò)程主要是通過(guò)誘導(dǎo)并招募NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞，使其到達(dá)炎癥的部位實(shí)現(xiàn)的。CX3CR1不僅對(duì)這些細(xì)胞具有趨化作用，同時(shí)由于CX3CR1具有一個(gè)特殊的黏蛋白莖結(jié)構(gòu)，CX3CR1還具有很好的粘附炎性細(xì)胞的作用，這使得CX3CR1在炎癥的發(fā)生及發(fā)展的病理過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。研究表明，許多疾病的病理改變的發(fā)生都與CX3CR1有著密不可分的關(guān)聯(lián)［5］，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［6］、各種急性和慢性腎炎［7］、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化［8］、腸道慢性炎癥［9］、腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞病變［10］、艾滋病［11］等許多疾病中的炎性細(xì)胞粘附，炎性趨化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)都有著密切關(guān)系。

2 CX3CR1與炎癥性疾病的關(guān)聯(lián)研究

CX3CR1信號(hào)通路與炎癥的關(guān)系已經(jīng)在許多疾病模型中被證實(shí)。在慢性肝臟疾病如慢性丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化［12］以及艾滋?。?3－15］病程中，CX3CL1及其配體CX3CR1的表達(dá)上調(diào)。Lesnik研究表明，缺乏CX3CR1的小鼠，動(dòng)脈粥樣硬化病變顯著減輕，損傷范圍較對(duì)照組減少了40%以上，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化病灶處巨噬細(xì)胞的聚集顯著減少［16－17］。Furuichi研究表明，通過(guò)阻斷CX3CR1能顯著減輕小鼠腎臟缺血再灌注損傷后的炎癥和纖維化，保護(hù)腎臟的功能［7］。Fumagalli等研究也表明，CX3CR1基因敲除保護(hù)了小鼠缺血所致大腦中動(dòng)脈閉塞瞬態(tài)損傷，原因在于：CX3CR1敲除有效減輕了炎癥反應(yīng)，在此病變過(guò)程中，M1巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞極化，調(diào)控免疫應(yīng)答由Th1向Th2型轉(zhuǎn)化［18］。也有相反的觀點(diǎn)認(rèn)為，阻斷CX3CR1信號(hào)能促進(jìn)炎癥的發(fā)生與發(fā)展，如Aoyama等研究發(fā)現(xiàn)：在四氯化碳誘導(dǎo)的肝臟纖維化疾病模型中，與野生型小鼠相比，CX3CR1缺陷的小鼠炎性細(xì)胞的招募顯著增加，炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子－α分泌增多，以及T細(xì)胞的活化增加。CX3CL1-CX3CR1相互作用抑制炎性枯否氏細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，可能是導(dǎo)致肝臟炎癥和纖維化減輕的主要原因［19］。CX3CR1阻斷或基因敲除在不同的動(dòng)物模型和人類疾病中產(chǎn)生了截然不同的結(jié)果，可能是由于不同疾病的病理機(jī)制不同和巨噬細(xì)胞在不同器官表現(xiàn)的多樣性所致。

3 CX3CR1參與單核細(xì)胞分類的研究進(jìn)展

研究認(rèn)為，CX3CR1也可作為單核細(xì)胞分群的標(biāo)志。根據(jù)CX3CR1的表達(dá)情況可將單核細(xì)胞分為CX3CR1高表達(dá)群和CX3CR1低表達(dá)群，也被稱為非經(jīng)典的單核細(xì)胞亞群和經(jīng)典的單核細(xì)胞亞群，進(jìn)入組織中的單核細(xì)胞進(jìn)一步分化為非經(jīng)典的巨噬細(xì)胞亞群（M2）和經(jīng)典的巨噬細(xì)胞亞群（M1）［20－21］。在外周血中，血液中高表達(dá)CX3CR1的單核細(xì)胞通常進(jìn)入非炎癥組織巡邏，CX3CR1低表達(dá)的單核細(xì)胞則是有選擇性的到達(dá)炎癥部位。在沒(méi)有炎癥的情況下，CX3CR1低表達(dá)的單核細(xì)胞則會(huì)返回到骨髓里，并轉(zhuǎn)化成CX3CR1高表達(dá)的單核細(xì)胞［22］。正常情況下，CX3CR1高表達(dá)的單核細(xì)胞非常豐富，它們周而復(fù)始地沿著血管內(nèi)壁巡邏，一旦有炎癥的信號(hào)，就可以迅速溢出并被招募炎癥的部位，一般來(lái)說(shuō)，CX3CR1高表達(dá)的單核細(xì)胞較CX3CR1低表達(dá)的單核細(xì)胞先到達(dá)炎癥組織［23］。當(dāng)CX3CR1敲除后，CX3CR1高表達(dá)的單核細(xì)胞在血液中的巡邏并被招募到炎癥部位的數(shù)量減少；同時(shí)，CX3CR1低表達(dá)的單核細(xì)胞被招募到炎癥組織的數(shù)量也會(huì)減少［24］。

4 展望

由于趨化因子受體CX3CR1在炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用，以CX3CR1為靶標(biāo)治療相關(guān)疾病可能具有重要臨床價(jià)值。通過(guò)阻斷CX3CR1信號(hào)來(lái)治療炎癥性疾病，已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床前研究中得到了證實(shí)，如CX3CR1的拮抗劑在小鼠和人類身上都顯示出了良好的抗炎效應(yīng)［25］。值得一提的是，雖然選擇性的阻斷CX3CR1，可能有利于限制慢性炎癥過(guò)程。但是，由于炎癥細(xì)胞的表型和在機(jī)體內(nèi)的活化都是動(dòng)態(tài)的且非常復(fù)雜，阻斷CX3CR1信號(hào)的在不同的疾病模型中也可能出現(xiàn)截然不同的結(jié)果，這就暗示CX3CR1在炎癥性疾病作用及機(jī)制等，仍需進(jìn)一步深入研究。

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［編輯］ 劉陽(yáng)