中藥藤黃及其主要成分制劑研究進(jìn)展

王園園，劉超祥，訾少峰，丁瑞蘋

亳州職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院亳州市中藥研究所，安徽 亳州 236800

藤黃為藤黃科植物藤黃樹（Garcinia hanbaryiHook.f.）的樹干被割傷后流出的膠狀樹脂［1］。藤黃是管狀或不規(guī)則塊狀物，直徑為3～5cm，呈紅黃色或橙黃色，外被黃綠色粉霜，有縱條紋。質(zhì)硬脆，斷面平滑，呈貝殼狀，具黃褐色而帶蠟樣光澤，氣微，味辛辣，以紅黃色斷面似蠟質(zhì)半透明、無(wú)雜質(zhì)者為佳［2－3］。始載于《海藥本草》：“酸澀有毒”，列于木部，李時(shí)珍移入《本草綱目》草部［4］。藤黃為樹脂和樹膠等的混合物，其中樹脂占70%～80%，樹膠占15%～25%。主要成分為其酸性成分，主要包括藤黃酸（Gambagic acid）、新藤黃酸（Neo－gambogic acid）、別藤黃酸（allogambogic acid）等［5］。現(xiàn)代藥理研究表明藤黃及其主要成分具有良好的抗腫瘤作用，能選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常動(dòng)物造血系統(tǒng)和免疫功能影響較小，對(duì)肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等具有較好的療效。藤黃的主要成分在原藥材中含量較高，成本相對(duì)較低，具有很高的研究和開發(fā)價(jià)值，所以藤黃及其主要成分的制劑研究越來(lái)越受到重視。但由于藤黃及其主要成分具有刺激性強(qiáng)、溶解度低等缺點(diǎn)，為了能滿足臨床需求，必須將其制成與臨床用藥相適宜的劑型。本文將藤黃及其主要成分的制劑研究情況進(jìn)行綜述。

1 中藥藤黃制劑研究

1.1 中藥藤黃酊劑

有人［6］將藤黃和苦參按照一定比例研細(xì)后用75%乙醇浸泡5～7d，制備成藤黃苦酒酊，用于慢性毛囊炎的治療，每天擦2～3次，療效較好。

林期重等［7］將藤黃（200g）粉碎過(guò)2號(hào)篩，用適量的75%乙醇浸漬72h，共浸漬2次，濾液過(guò)濾后合并，將冰片（50g）、鹽酸利多卡因（2.0g）和適量的二甲基亞砜溶解在乙醇中，混合到濾液里加75%乙醇至1000ml即制備出了復(fù)方藤黃酊，主要用于帶狀皰疹治療。

1.2 中藥藤黃散劑

楊禎［8］將藤黃10g、輕粉8g、龍骨12g、蜈蚣5條和冰片3g共研成極細(xì)粉，制成藤黃龍骨散，外敷于傷口肌底部治療慢性骨髓炎。

鄒小英［9］用藤黃100g，冰片20g和煅石膏100g共研成細(xì)末制成的藤黃粉用于治療竇管性褥瘡，通過(guò)對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有效率達(dá)到90.9%。

1.3 中藥藤黃膏劑

邢志強(qiáng)等［10］用藤黃2份，生大黃1份，血竭1份，冰片0.5份，以上藥物研細(xì)過(guò)100目篩，以凡士林為基質(zhì)混合均勻，制成藤黃膏，治療不同類型陽(yáng)熱腫痛證，療效較好。

2 藤黃總酸制劑研究

有人［11］將藤黃總酸制備成注射劑，其中主要以藤黃酸為主要活性成分，并采用高效液相色譜法測(cè)定了藤黃總酸注射液中藤黃酸的含量。

侯文潔等［12］以單因素考察法，考察指標(biāo)為藤黃酸的釋放度，分別考察了黏合劑的類型、填充劑的用量、制備的方法、壓片機(jī)的轉(zhuǎn)速以及壓片時(shí)的壓力對(duì)藥物體外釋放度的影響，通過(guò)以上試驗(yàn)最終確定了影響較顯著的預(yù)膠化淀粉用量、HPMCK15M用量和壓片時(shí)壓力作為正交試驗(yàn)的考察因素。采用L9（34）進(jìn)行正交試驗(yàn)，優(yōu)選處方制備工藝條件為：HPMCK15M用量為片質(zhì)量的25%、預(yù)膠化淀粉用量為15%、壓片壓力5.0kg／cm2。按最優(yōu)工藝制備的總藤黃酸親水凝膠骨架片2h釋放約35%，6h釋放約65%，10h釋放約85%，12h釋放約95%，滿足緩釋片釋放要求。通過(guò)此方法制備的總藤黃酸緩釋片不僅具有良好的外觀和可壓性，而且還有較好的釋放性。

3 藤黃酸制劑研究

藤黃酸水溶性低，臨床使用的藤黃酸注射液常以硼砂溶液配制，穩(wěn)定性低，安全性差。隨著制劑技術(shù)的發(fā)展和一些新型材料的出現(xiàn)可以有效的解決藤黃酸溶解性和穩(wěn)定性問(wèn)題，如納米材料。李樹珍［13］將藤黃酸制備成藤黃酸－聚乳酸納米粒，在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上確定用自乳化擴(kuò)散法制備，以藤黃酸和聚乳酸的質(zhì)量比、有機(jī)相和水相的體積比以及聚乳酸在水相中的濃度為考察因素，每因素3個(gè)水平，以聚乳酸載藤黃酸納米粒的多分散系數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用L9（3）4正交試驗(yàn)法優(yōu)選出藤黃酸聚乳納米粒的最佳制備工藝為：藤黃酸與聚乳酸的質(zhì)量比為1：6，有機(jī)相與水相的體積比為1：1，聚乳酸在水相中的濃度為70g／20ml。

胡海霞等［14］為降低藤黃酸的刺激性和提高穩(wěn)定性，首先將藤黃酸與L－精氨酸成鹽，然后在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上采用冷凍干燥法，以羥丙基－β－環(huán)糊精為包合材料，以質(zhì)量配料比、包合溫度和包合時(shí)間為考察因素，以包合率和90min內(nèi)包合物在250ml生理鹽水中的釋放情況為考察指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)法優(yōu)選藤黃酸羥丙基－β－環(huán)糊精包合物最佳制備工藝為：質(zhì)量配料比為50：3，包合溫度為50℃，包合時(shí)間8h。

4 新藤黃酸制劑研究

馮傳平［15］為提高新藤黃酸的溶解度和生物利用度將新藤黃酸制備成凍干粉針劑，以甘露醇為支架劑，通過(guò)正交試驗(yàn)確定了新藤黃酸凍干粉針劑最佳處方為：新藤黃酸0.3mg，甘露醇3.0g，胱氨酸1.5g，加注射用水至30ml。

周晶等［16］利用羥丙甲纖維素作為骨架材料將新藤黃酸制備成親水凝膠骨架緩釋片，可以12h給藥1次。在制備工藝篩選時(shí)采用正交試驗(yàn)法，以對(duì)釋放度影響較大的羥丙甲纖維素型號(hào)、羥丙甲纖維素用量、乙基纖維素用量和乳糖用量四個(gè)因素，按照L9（3）4進(jìn)行試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)3個(gè)取樣點(diǎn)（2，6，12h）釋放度的分析，優(yōu)選最佳處方為30mg新藤黃酸，90mgHPMCK15M，18mgEC，45mg乳糖，用淀粉調(diào)節(jié)片重為300mg，硬脂酸鎂用量為片重的1%。由驗(yàn)證試驗(yàn)得知以最佳制備工藝制備的骨架片釋放度符合藥典規(guī)定。

方玲等［17］為了降低新藤黃酸的刺激性和延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間，首先采用薄膜－超聲法制備出新藤黃酸脂質(zhì)體，然后采用冷凍干燥法制備出脂質(zhì)體凍干粉。優(yōu)選工藝時(shí)采用正交試驗(yàn)法以大豆磷脂和膽固醇的質(zhì)量比、脂質(zhì)和藥物質(zhì)量比、超聲時(shí)間和PBS溶液pH值為考察因素，以包封率為考察指標(biāo)。優(yōu)選最佳制備工藝參數(shù)為：磷脂和膽固醇的質(zhì)量比為6：1，脂質(zhì)和藥物質(zhì)量比15：1，超聲時(shí)間為20min，PBS溶液pH值為7.4。以最佳工藝參數(shù)制備的新藤黃酸脂質(zhì)體凍干粉的包封率達(dá)到83.7%。

朱金燕等［18］為提高新藤黃酸的生物利用度和降低毒副作用，將新藤黃酸制備成納米粒，并采用高效液相法測(cè)定納米粒中新藤黃酸的含量和包封率。

見(jiàn)玉娟等［19］為提高新藤黃酸的溶解度和降低藥物毒副作用，采用環(huán)糊精包合技術(shù)將新藤黃酸制備成包合物。制備時(shí)采用冷凍干燥法，用15ml 60℃的水溶解228.6mgHP－β－CD，用15ml1%的L－精氨酸溶解32.3mg新藤黃酸。將HP－β－CD溶液滴入到不斷攪拌的新藤黃酸溶液中，繼續(xù)攪拌2h。混合液在室溫下平衡24h后放入冰箱中預(yù)凍，溫度設(shè)定為－20℃，

然后再放入真空冷凍干燥機(jī)冷凍干燥36h即得。

陳延杰等［20］為提高新藤黃酸的生物利用度和降低對(duì)血管的刺激性，采用乳化蒸發(fā)－低溫固化法將新藤黃酸制備成固體脂質(zhì)納米粒。在處方篩選時(shí)采用正交試驗(yàn)法，以包封率和載藥量為考察指標(biāo)最終優(yōu)選工藝參數(shù)為：?jiǎn)斡仓岣视王?5mg、泊洛沙姆濃度為0.8%、攪拌時(shí)間為1h、卵磷脂為30mg。對(duì)最佳工藝進(jìn)行了驗(yàn)證平均包封率達(dá)到60.6%，平均載藥量為4.04%。試驗(yàn)的重復(fù)性強(qiáng)，滿足要求。

劉世娟等［21］為改善新藤黃酸的溶解度和穩(wěn)定性，選用明膠和阿拉伯膠將新藤黃酸制備成微囊。將明膠和阿拉伯膠分別制成濃度為10%的膠液各100ml，適量的新藤黃酸放入阿拉伯膠液中攪拌均勻，加入到55℃水浴的明膠液中，攪拌至均勻后，邊加5%醋酸溶液邊攪拌使pH值調(diào)節(jié)到4.1～4.2即可成囊。在攪拌下加入純水稀釋，當(dāng)溫度降至30℃時(shí)將其放入冰水浴中，迅速攪拌，當(dāng)溫度降到10℃以下時(shí)加入適量的37%甲醛溶液固化，持續(xù)攪拌1h后用20%NaOH調(diào)pH至8～9，繼續(xù)攪拌30min后靜置10min分層，棄去上清液，用水洗至中性，抽濾后真空干燥即得。制備的微囊用光學(xué)顯微鏡觀察粒徑均勻，包封率較高。

候甲福等［22］采用乳化－溶劑揮發(fā)法將新藤黃酸制備成了新藤黃酸納米囊，通過(guò)對(duì)其靶向性研究發(fā)現(xiàn)新藤黃酸納米囊能顯著增加新藤黃酸在肝臟的分布，增強(qiáng)了對(duì)肝臟的靶向性。

5 結(jié)語(yǔ)

目前，藤黃及其主要成分的抗腫瘤作用已得到醫(yī)藥界的一致認(rèn)可，如何開發(fā)出有效的劑型解決藤黃及其主要成分的溶解度問(wèn)題和刺激性問(wèn)題，減輕藥物不良反應(yīng)，產(chǎn)生較好療效將是進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

［1］南京醫(yī)學(xué)院.藥材學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1960：1161.

［2］中國(guó)科學(xué)院植物志編輯委員會(huì).中國(guó)植物志［M］.北京：科學(xué)出版社，1990：1－122.

［3］盧齒生，明東升.藤黃的鑒定方法［J］.山西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1995，26（3）：260－261.

［4］李時(shí)珍.本草綱目（上冊(cè)）［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：1344.

［5］呂歸寶，楊秀賢，黃喬生.藤黃中新藤黃酸的分離及其結(jié)構(gòu)［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1984，19（8）：636－639.

［6］羅裕民.藤黃苦酒酊外擦治療慢性毛囊炎50例［J］.廣西中醫(yī)藥，1985，8（4）：43－44.

［7］林期重，林琪望，陳巧華.復(fù)方藤黃酊的制備及臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)藥業(yè)，2006，15（14）：32－33.

［8］楊禎.藤黃龍骨散治療慢性骨髓炎［J］.四川中醫(yī)，1985（9）：42.

［9］鄒小英.復(fù)方藤黃粉治療竇管性褥瘡的體會(huì)［J］.井岡山醫(yī)專學(xué)報(bào)，2003，10（4）：60－61.

［10］邢志強(qiáng)，楊春玉.藤黃膏治療陽(yáng)熱腫痛175例臨床觀察［J］.河南中醫(yī)藥學(xué)刊，2001，16（2）：55－56.

［11］柳文媛，馮鋒，尤啟東，等.藤黃總酸注射液中藤黃酸的高效液相色譜法測(cè)定［J］.江蘇藥學(xué)與臨床研究，2003，11（1）：16－18.

［12］侯文潔，郭慶明，張暉，等.總藤黃酸親水凝膠骨架片制備與體外釋放度考察［J］.中草藥，2011，42（4）：704－707.

［13］李樹珍.藤黃酸－聚乳酸納米粒的研制及其對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2的體外抑制作用［D］.西北農(nóng)林科技大學(xué)，2008.

［14］胡海霞，秦瑛，王效山.正交試驗(yàn)優(yōu)化藤黃酸包合物凍干粉針劑的制備工藝［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（20）：1781－1783.

［15］馮傳平.新藤黃酸凍干粉針劑的制備工藝研究［D］.合肥：安徽中醫(yī)學(xué)院，2006，10.

［16］周晶，王效山，趙煤礦.新藤黃酸親水凝膠骨架片的制備和體外釋放度研究［J］.中國(guó)藥業(yè)，2008，17（18）：22－23.

［17］方玲，孟楣，夏倫祝，等.新藤黃酸脂質(zhì)體凍干粉的制備及其包封率測(cè)定［J］.安徽醫(yī)藥，2009，13（6）：596－598.

［18］朱金燕，胡容峰.高效液相色譜法測(cè)定新藤黃酸納米粒中新藤黃酸的含量和包封率［J］.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，28（2）：49－51.

［19］見(jiàn)玉娟，王效山，黃鵬，等.新藤黃酸－羥丙基－β－環(huán)糊精包合物的制備及質(zhì)量控制［J］.中國(guó)新藥雜志，2010，19（7）：628－631.

［20］陳延杰，陳衛(wèi)東.新藤黃酸固體脂質(zhì)納米粒的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)藥業(yè)，2011，20（21）：36－38.

［21］劉世娟，吳宜艷，候甲福.新藤黃酸微囊的制備與含量測(cè)定［J］.牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34（3）：103－105.

［22］候甲福，劉世娟，于鳳波，等.新藤黃酸納米囊的肝靶向研究［J］.實(shí)驗(yàn)室科學(xué)，2013，16（6）：26－32.