兒童血管瘤治療進展

王攀

（長江大學醫學院，湖北 荊州434023）

曾同祥

（長江大學荊州臨床醫學院 荊州市中心醫院皮膚科，湖北 荊州434020）

血管瘤是嬰幼兒時期最容易發生的的良性腫瘤之一，尤其是在新生兒中，發病率較高為1%～2%，男女比例為1∶3［1］。其中約60%的病灶發生在患兒的頭頸部，并且出生后生長迅速，尤其在出生后的6～12個月（增殖期），于1歲時其范圍增加至最大，1歲以后進入消退期，在5歲時，約50%比例的患兒可消退。上個世紀80年代初期，Mulliken、Glowacki根據其血管內皮細胞的生物學特征分為血管畸形和血管瘤。血管瘤的發病機制普遍認為是血管內皮細胞的過度增生。其病理生理學特點表現為早期（6個月內）細胞增生活躍形成團塊狀，并出現大量肥大細胞［2］。出生6～12個月后，生長曲線變異，增長變緩慢，纖維脂肪組織增加，內皮細胞團擴大變緩，嗜酸性粒細胞侵入病灶，血管腔容量增加，同時出現較多凋亡細胞。1歲左右進入消退期，內皮細胞團界限模糊，纖維脂肪組織填充在其中，部分內皮細胞呈不規則血竇樣。到5歲以后，大部分血管瘤消退完成，部分遺留真皮內毛細血管擴張、色素沉著或瘢痕。由于面部（如眼瞼、鼻尖、面頰等部位）的血管瘤可能不能完全消退或者消退后有皮膚萎縮、瘢痕及毛細血管擴張等一系列后遺癥［3］，故血管瘤處于增殖期時，應當提倡早期治療。

目前，治療血管瘤的方法非常多，主要有皮質內固醇激素治療、γ－干擾素治療、手術治療、冷凍、介入栓塞、核素（32P、90se）微波熱凝、硬化劑注射（臨床主要用聚桂醇、平陽霉素等）。近20年來，由于激光的發展，在臨床上取得較滿意的效果，其中包括紅外激光技術（Nd：激光、半導體激光）、脈沖染料激光（PDL）治療，還有光動力治療（PDT）。2008年普奈洛爾被發現治療血管瘤具有顯著療效后，也被做為一種治療手段，在臨床上廣泛應用。本文就近年來我國血管瘤的治療研究進展綜述如下。

1 激素治療

包括口服皮質內固醇激素治療和病灶局部注射皮質內固醇激素兩類［4］。目前在大面積或增殖期血管瘤口服皮質內固醇激素治療是最主要的方法，我國比較認同的治療方案是口服潑尼松治療。其主要的并發癥包括庫欣綜合征、高血壓、血糖升高、骨質疏松、誘發或加重感染、誘發消化道潰瘍，甚至消化道出血或穿孔；長期使用還可導致生長緩慢及免疫系統異常。所以要注意它的副作用，治療時可補充鉀、鈣劑以及護胃治療等。Pandey等［5］認為口服激素治療的有效率可達80%，對于1歲以內的患兒有效率還將增加。對于瘤體體積較小局限性血管瘤通常可應用局部注射激素的方法進行治療。Chantharatanapiboon等［6］通過對160例患者的注射治療發現，85%的病例通過激素注射治療后獲得50%瘤體體積上的減小。臨床上常用 “激素＋平陽霉素”瘤體內注射，取得了較為滿意的療效，并可重復多次注射治療至血管瘤消退。需要注意的是局部注射后有可能導致皮膚萎縮等副作用。

2 干擾素治療

對于激素治療效果差或不敏感的患者，干擾素治療也是近幾年來較為理想的治療方法。作用機制：干擾素作為血管瘤生長的免疫抑制劑阻滯血管內皮細胞G1、G2期的生長，導致內皮細胞凋亡，抑制血管的形成，減少前列腺素的合成，抑制血管內皮細胞和纖維母細胞生長，以此來治療血管瘤。臺灣學者［7］通過從1994年1月至2005年12月使用α－干擾素治療21例嬰幼兒危險性血管瘤患者，95%的患者12個月內病灶縮小至原來的1／2。但由于干擾素治療的副作用較多，如可出現頭痛、寒戰、發熱及包括痙攣性雙癱和頸項強直等神經系統并發癥，故臨床上不優先使用。

3 硬化劑注射治療

血管瘤的局部硬化劑注射治療一般適用于范圍較小，局限性血管瘤。由于方法簡單，易于掌握，并可以重復注射，療效肯定，是治療血管瘤的常用方法之一。其作用機制是誘發血管內膜炎癥反應，管腔內血栓形成繼發纖維組織增生。導致血管閉塞，病灶萎縮變小。常用的硬化劑藥物有：無水酒精、5%魚肝油酸鈉、明礬注射液、平陽霉素、聚桂醇注射液、50%葡萄糖、沸水、十四烷基硫酸鈉等［8］。治療所引起的主要副作用包括局部皮膚壞死、硬結、瘢痕形成、皮膚萎縮、中毒反應等。

4 冷凍治療

冷凍治療應用于血管瘤的治療源于1960年，臨床上主要利用液氮的揮發作用導致強低溫（－96℃）作用下瘤體及瘤體周圍組織冷凝，使細胞膜破裂，細胞脫水而皺縮，脂蛋白和復合物變性，微血管內血栓形成，血管腔閉塞纖維化，導致細胞死亡，組織破壞，再通過機體修復，從而使血管瘤消失［9］。冷凍治療適用于皮膚表淺的血管瘤或厚度小于0.5c m面積較小的血管瘤。其主要副作用是局部瘢痕形成、組織攣縮、局部色素減退、色素沉著形成。由于術后較易出現色素減退及瘢痕等并發癥，故目前已較少使用這種治療。

5 放射性核素治療

一般有32P皮膚敷貼器、90Sr敷貼器及瘤體注射32P膠體等治療。其作用原理為放射性核素在衰變過程中釋放β射線，對血管瘤局部進行照射，產生電離輻射，破壞或抑制血管內皮增生，血栓形成，血管腔閉塞纖維化，因此達到治療的目的。治療過程中無創傷、無痛苦，并且起效和消退迅速，但由于會產生輻射，常出現治療部位色素減退斑及瘢痕、骨生長抑制等并發癥，且大多數情況下血管瘤不能完全根治，因此盡量采用合適劑量的輻射，以減少局部病灶可能發生的副作用［10］。

6 手術治療

對于保守治療效果不佳血管瘤如頭皮血管瘤，其他治療出現脫發以及血管瘤處反復出血、潰瘍時，可酌情行手術治療。術前應當充分權衡手術的風險及術后并發癥，應當考慮術后切口瘢痕，患處皮膚顏色、皮紋不一致對患兒心理造成的影響。應當向患兒及家長仔細交待術前術后患處外觀變化以及術后并發癥等，充分權衡利弊后再行手術。其次術前應當行血管造影，了解血管瘤的深度和與周圍組織的關系等，再選擇手術方法。常用的手術方法有血管瘤切除后，直接縫合皮片移植術、局部皮瓣轉移術、擴張皮瓣轉移術以及分次切除等術式。劉嘉鋒等學者［11］還運用瘤周環扎聯合硬化劑注射治療，臨床上也取得了一定療效。隨著整形外科的發展，很多患兒術后瘢痕較小或不明顯，也可將瘢痕隱藏在不容易發現的部位（如發際、耳后），家長及患兒在充分權衡手術利弊后，會接受和選擇手術治療。

7 激光治療

上世紀80年代Anderson和Parrish［12］提出了 “選擇性光熱分解理論”認為激光波長和靶色基吸收峰相匹配，可產生選擇性熱吸收破壞靶色基，達到祛除病變而對周圍組織損傷最小的效果。目前常用的治療血管瘤的激光器很多，主要有脈沖染料激光、倍頻摻釹釔鋁石榴石（ND：YAG）、1064 Nd：YAG激光以及光動力療法。激光治療血管瘤的治療原理是：激光照射后作用于血液中的靶色基（氧合血紅蛋白），使血紅蛋白吸收光能產生熱量從而被破壞形成血栓阻塞血管，并且熱量傳導至血管壁，使血管損傷閉合。氧合血紅蛋白的吸收峰中542n m和577n m波段的激光穿透力強，容易到達真皮血管，是臨床上治療血管性疾病最好的激光。

7.1 倍頻摻釹釔鋁石榴石（ND：YAG）

ND：YAG通過肽氧磷酸鉀（KTP）晶體產生波長減半但頻率倍增的激光，當照射病灶時，靶色基部位（血紅蛋白）吸收激光能量，從而導致病變的組織受熱凝固壞死，阻塞異常增生的血管。我們應當注意的是這種激光穿透力差，表皮中黑素顆粒可以競爭性吸收［13］，因此膚色較黑的患者慎用。

7.2 脈沖染料激光

脈沖染料激光（PDL）是治療血管瘤的激光器中最早根據 “選擇性光熱作用理論”而設計出來的用于治療血管類疾病的激光器。由于療效顯著，副作用少，已成為血管瘤治療中首選激光［14－15］。1989年PDL開始用于血管瘤的治療并取得了良好的治療效果［16］，最初波段是577n m，其后為了獲得更強的穿透力、減少紫癜等不良反應，將波長增加至585、595n m。與以前的激光相比較，長波長、長脈寬的激光不僅具有良好的穿透力，而且保持了對血管的特異性損傷，減少副反應的發生［17－18］。目前PDL還配有動態冷卻裝置（冷空氣冷卻、接觸式冷卻、制冷劑噴霧冷卻CSC等［19］）對皮膚進行冷卻麻醉，減輕疼痛并且通過降低皮膚表面溫度來避免激光熱能對皮膚的損傷。常見的副作用包括結痂、水皰、紫癜、暫時性色素改變、皮膚質地的改變以及萎縮性瘢痕。

7.3 1064Nd：YAG激光

1064 Nd：YAG激光屬于近紅外線激光，能穿透深度是4～7 mm，波長為1064nm，而且能對較深部位的血管瘤發揮治療作用，并且療效良好、瘢痕少，臨床上常用來治療成熟的葡萄酒色斑和網狀青斑。

7.4 光動力療法（PDT）

光動力療法PDT是光、氧和光敏劑與靶組織的相互作用，進行選擇性光化學破壞的治療方法。其基本原理是光敏劑富集于瘤體血管內皮細胞中，經特定波長的光源照射，由基態變成激發狀態并和氧分子作用產生具有細胞毒作用的活性氧，損傷細胞功能和結構導致細胞死亡或凋亡來達到治療目的。PDT具有組織選擇性高、療效確切、全身不良反應小等優點。第一代光敏劑由于術后需要較長時間避光并且在體內清除率低，故臨床上較少使用。而現在的第二代光敏劑和以往的光敏劑相比其優點有：光敏期縮短，術后只需避光48～72h并且具有更強的穿透力，適合較深的血管瘤，并且特異性也更高。

8 普奈洛爾

Leaute－Labreze等［20］于2008年報道了1例被診斷為阻塞性肥厚型心肌病的患兒，給予普奈洛爾治療后，第2天患兒的鼻腔內增殖性毛細血管瘤瘤體變淡、變軟。繼續治療后，病灶完全變平而且不再生長。此后口服普奈洛爾治療嬰幼兒血管瘤越來越受到關注。現在普遍認為普奈洛爾治療血管瘤機制是普奈洛爾發揮非選擇性β－受體阻滯作用引起血管瘤瘤體內血管收縮，早期瘤體質地變軟，顏色變淡；中期通過RAF分裂素活化蛋白激酶途徑衰減調節而降低堿性成纖維細胞生長因子（Bf gf）和血管內皮生長因子（VEGF）基因表達；后期啟動毛細血管細胞凋亡程序從而加速血管瘤消退。國內外常用的口服劑量是2.0～3.0 mg／kg／d，分2～4次口服治療，療效顯著。主要的副作用有支氣管痙攣、低血壓、低血糖、心動過緩等。

9 聯合治療

在目前越來越多的治療方法前，在遵循治療原則的基礎上，根據血管瘤生長的不同階段，治療應當個體化選擇聯合治療方案。比如增殖期的血管瘤根據其范圍的大小可選擇循序漸進的治療方案：（干擾素皮下注射，口服激素）或90Sr敷貼，瘤體范圍縮小后可選擇激光或硬化劑注射；對于面積大且基底較深的患兒，單一方法治療不佳且周期較長，聯合治療可縮短療程協同增效，如口服激素和硬化劑聯合治療或手術聯合激光治療等。

10 展望

目前治療血管瘤的方法越來越多，但沒有一種治療手段能完全根治各型血管瘤。我們應當掌握各種治療的優缺點，選擇合理的治療方案，在取得良好治療效果的同時，減少不良反應，減輕對患兒容貌的影響。隨著血管瘤生物學特性的深入研究和動物模型的建立，相信血管瘤的治療會越來越完善。

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