改善心室重構的藥物及非藥物治療研究進展

何 濤，陳 麗

(川北醫學院附屬醫院心內科，四川 南充 637000)

心室重構(ventricular remodeling，VR)是指心室由于心肌損傷或負荷增加所產生的大小、形狀、室壁厚度和組織結構等一系列變化，是病變修復和心室整體代償及繼發的病理生理反應過程，最終會損害心臟功能，促使心血管事件發生，導致病死率的升高，為心血管疾病的獨立危險因素。逆轉VR是目前心血管疾病治療的重要課題[1]。近年來，出現了許多關于抑制或改善VR的研究，并提出了許多對逆轉有效的藥物和非藥物治療方法。

1 改善心室重構的藥物治療

1.1 神經內分泌阻滯劑

1.1.1 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑很早就被提出對抑制VR有益。目前較多用于治療慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛。研究顯示β-受體阻滯劑對于交感活性增強和血中兒茶酚胺類濃度的增加有對抗作用，不僅能降低血壓，而且能防止甚至逆轉CHF患者的VR，阻斷交感激活所引起的CHF的惡性循環[2]。不同特征β受體阻滯劑對預后也有差異，用非選擇性β1阻滯劑卡維地洛比用選擇性β1阻滯劑美托洛爾顯示出更好的療效[3-4]。β受體阻滯劑與血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)聯合應用比單一用藥療效更佳[4]。研究證實無論是否有缺血因素存在，β-受體阻滯劑都能夠降低左室收縮功能障礙CHF患者的發病率和病死率。

1.1.2 ACEI與血管緊張素受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker，ARB) 在血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的作用下，心肌的成纖維細胞分泌更多基質蛋白，血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin type 1 receptor，AT1受體)與Ang II結合后，使心肌細胞分泌的轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)增加，進而通過TGF-β/Smads信號通路使心肌發生肥厚和纖維化。臨床試驗證明，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiontensin-aldosterone system，RAAS)的藥物有確切的抑制心室重構作用，無論是ACEI還是ARB均證實有效，但兩者作用于RAAS的不同部位。ACEI改善和逆轉心室重構的主要機制包括降低心室前、后負荷，抑制交感神經活性；抑制Ang II增加；抑制醛固酮誘導的心肌肥厚和間質的纖維化。這是目前所知對左室肥厚逆轉最有效的藥物，并能改善左室舒張功能。ARB直接作用于AT-1受體，對左室肥厚逆轉和舒張功能的改善有效。使用ACEI或ARB，所獲得益處已獲得公認，都能降低心血管死亡、心肌梗死再發以及因心衰住院的聯合終點發生率，但患者對ARB有更好的耐受性，其明顯減少咳嗽和血管性水腫[5]。

1.1.3 醛固酮受體拮抗劑 研究證明，心肌組織中，除存在AngⅡ受體外，還有大量醛固酮受體。在應用ACEI和ARB的過程中，會出現血漿醛固酮水平在短期內下降，長期治療后仍然增高的現象，即醛固酮逃逸現象。這種現象可能的機制為醛固酮產生于血管緊張素非依賴途徑，如心、腦、血管產生途徑；除AngⅡ外，其他因素如內皮素、血鉀、5-羥色胺等均可以刺激醛固酮的分泌。醛固酮通過其受體直接介導心肌重構(心肌細胞肥大、心肌細胞外基質膠原增加及纖維化)，使左室容積重量增加，心房利鈉肽、腦鈉肽及血漿Ⅲ型膠原增加，損害心肌泵血功能。RALES試驗共入選了1 663例患者，這些患者左室射血分數≤35%，紐約心功能分級為Ⅲ級(在過去的6個月時間心功能甚至達到Ⅳ級)，他們根據在原有治療方案(包括利尿劑、ACEI(95%)和地高辛(74%))基礎上隨機加用螺內酯(25～50 mg，每日1次)治療或是安慰劑分為兩組。在進行這個試驗之前，臨床上只有11%的心衰患者加用了β受體阻滯劑。隨訪2年，這些患者的死亡相對危險下降30%，因心衰惡化住院率下降35%[6]。該試驗奠定了醛固酮受體拮抗劑在重度心衰治療中的地位。研究顯示急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后左室功能不全患者在服用ACEI和β-受體阻滯劑的基礎上加用醛固酮受體拮抗劑依普利酮可明顯降低病死率和心血管病死率[7]。目前螺內酯已作為標準治療藥物列入心衰治療指南中[8]。

1.1.4 腎素抑制劑 腎素抑制劑從源頭阻斷RAAS，能更徹底地阻斷RAAS活性，理論上其延緩或逆轉心室重構比ACEI或ARB更有利[9]。阿利吉侖是美國食品與藥品管理局批準為治療高血壓的新藥。阿利吉侖和ACEI或ARB聯用比單獨使用ACEI或ARB能更好地阻斷RAAS，降低血漿腎素水平，更穩定的控制血壓[10]。Lastra等[11]研究發現，阿利吉侖可以通過降低體內骨骼肌組織中AngⅡ、AT1受體和鹽皮質激素的表達，抑制氧化應激、纖維化和改善線粒體的功能。Robert等[12]進行的一項研究表明，阿利吉侖有利于減少雙轉基因(表達腎素和Ang)小鼠心律失常發生率、巨噬細胞滲透率和心肌纖維化，改善VR。作為RAAS系統藥物中的新成員，阿利吉侖的臨床應用還剛剛起步，這個全新一類的直接腎素抑制劑的臨床試驗的公布是值得我們期待的[13-14]。

1.2 減輕心臟負荷的藥物

1.2.1 利尿劑 在利尿劑研究中，患者短期應用可降低頸靜脈壓，減輕肺充血、周圍水腫和體重；中期應用可以提高心功能，改善癥狀和運動耐力；長期應用可降低前、后負荷，提高活動耐量。單獨應用可引起RAAS活性提高，難以維持療效，故須與ACEI、ARB或β受體阻滯劑聯合使用。吲達帕胺(indapamide，Ind)能顯著改善AMI患者的左室收縮及舒張功能，逆轉AMI后VR[15]。Ind逆轉VR的機制與其利尿和擴張血管降低心臟負荷有關，從而減輕細胞的拉長，進一步抑制c-fos基因表達，抑制心肌細胞釋放AngⅡ。Ind逆轉VR的確切機制尚需進一步研究。

1.2.2 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑抗心肌細胞凋亡，作用可能與逆轉細胞內鈣離子超負荷、抑制細胞內鈣離子依賴的DNA酶活性及抑制組織RAAS激活有關。鈣拮抗劑的作用機制包括：①改善舒張早期快速充盈功能，而基本上不影響等壓舒張功能；②降低后負荷；③左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)逆轉后其收縮功能不影響，甚至還可以得到改善；④維拉帕米和硫氮卓酮還可以減少室性心率失常。研究表明，在20周自發性高血壓大鼠中，與ACEI比較，鈣通道阻滯劑可顯著減少心肌肥厚[16]。鈣通道阻滯劑拉西地平可能通過降低鈣網蛋白及細胞凋亡效應分子-12的表達及減少心肌細胞的凋亡干預內質網應激介導的壓力負荷所致高血壓大鼠心肌肥厚的信號通路，從而通過改善內質網應激發揮對心臟的保護作用。鈣通道阻滯劑西尼地平還可通過減少TGF-β和成纖維細胞生長因子等改善VR[17]。

1.2.3 新型血管擴張藥和硝酸酯類藥物 心臟功能不全時，機體啟動一系列代償機制如交感神經系統和RAAS系統來維持心臟泵血功能，以此維持心腦等重要器官的血液供應，但是這些系統的過度激活會引起血管收縮、水鈉潴留并加重心臟的前后負荷等。機體為了拮抗上述神經內分泌因子對心臟的毒性作用，通過增加緩激肽、腦鈉肽等內源性利鈉肽的分泌來對抗，但是在心力衰竭發生發展過程中利鈉肽系統對于心臟的保護作用通常不足以與前者對抗[18]。目前臨床應用的腦鈉肽有重組人腦利鈉肽 (新活素) 、奈西立肽等藥物，可迅速有效改善心力衰竭患者的血流動力學，而且可部分降低神經內分泌因子對心臟的毒性作用，降低患者的住院率。其主要作用是擴張動脈和靜脈降低心臟前后負荷從而使心排出量增加，抑制轉化生長因子誘導的心肌纖維化及炎癥因子基因的表達上調，從而逆轉VR。通過抑制神經內分泌因子的激活及交感神經的興奮，擴張腎小球的入球小動脈，抑制近曲小管對鈉的吸收，使腎小球濾過率和鈉排泄量增加，產生明顯的利鈉排尿作用。實驗研究已取得一定的進展，但臨床使用仍需多中心隨機雙盲的大規模研究證實。硝酸酯類藥物能降低CHF患者的左室充盈壓、增加心輸出量、改善臨床癥狀、提高運動耐力，同時能抑制異常心肌細胞和血管細胞的生長，減輕VR。Latini等[19]發現，在心梗后36 h內單硝酸異山梨酯加ACEI比安慰劑加ACEI更能減少AMI患者左心室收縮末期容積，同時更有利于左心室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF) 的改善。

1.3 其它藥物

1.3.1 他汀類藥物 他汀類藥物改善VR的作用機制可能為：①改善血管內皮功能，阻止結構改變；②降低血管緊張素轉換酶的濃度和活性，減少血管緊張素Ⅱ的生成；③調節血管緊張素Ⅱ受體的表達；④抗氧化作用；⑤改善胰島素抵抗。胰島素抵抗可加重VR，而他汀類藥物可明顯改善胰島素抵抗[20]。辛伐他汀具有影響RAAS的多效性作用，可通過降低ACE活性和心肌細胞中的AngⅡ來減輕由負荷增加引起的心室肥厚。阿托伐他汀可通過解偶聯蛋白2(uncoupling protein-2，UCP2)表達的影響改善CHF時的能量代謝，減輕心肌間質膠原沉積，改善VR。給予西立伐他汀治療轉人類RAAS雙重基因模型大鼠，死亡率、血壓和LVH程度均有改善[21]。

1.3.2 抗炎治療 炎性細胞因子對VR起了重要的作用，他們不但可以直接刺激心肌細胞引起肥大，而且通過基因調節，能使基質金屬蛋白酶(matrix metallopr-oteinases，MMPs)的量增加，進而加快降解心肌細胞外基質的膠原蛋白，引起VR，損害心臟功能。Abbate等[22]研究證實ST段抬高性AMI患者常規治療基礎上加用IL-1受體阻斷劑能明顯降低C反應蛋白水平，改善VR。但另外兩項臨床試驗發現抗炎治療并不能使AMI行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后患者獲益[23-24]。由于觀察到抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)治療對CHF患者無明顯益處，且可能有害，已有部分大規模多中心臨床研究因此提前結束。目前抗炎治療研究結果還不統一，需進一步臨床試驗證實和探討。

1.3.3 病因治療 VR見于AMI、高血壓、風心病、各種心肌病等，是這些疾病發生CHF的重要病理生理機制，也是增加死亡風險的決定因素。從理論上說，病因治療，如冠心病PCI術、心臟搭橋手術(coronary artery bypass graft，CABG)或瓣膜性疾病的介入和外科手術治療等均能改善VR。

2 改善心室重構的非藥物治療

2.1 心臟再同步起搏治療

左室收縮功能障礙和左室擴張的患者常伴有心室內傳導延遲，這導致心室激動順序出現異常，局部心室負荷狀況發生改變，心肌血流重新分布及局部心肌代謝均不一致。心室的不同步效應導致心臟收縮細胞、非收縮細胞成分和細胞間質的重分布，從而啟動VR。多項臨床研究表明，心臟再同步治療(cardiac resynchro-nization therapy，CRT)治療在長遠來說有改善心功能，甚至逆轉VR的作用。其作用機制是通過植入雙心室電極改善心室收縮的同步性，同時調節起搏器的房室和室間間期使房室傳導最佳化，糾正左右心室收縮的時差，改善心肌收縮的不協調，避免室間隔矛盾運動，增加心排出量。此外，還能改善左心室舒張，降低交感神經活性，增加迷走神經活性，逆轉VR[25-27]。具體包括：增加左室充盈時間，減少室間隔的不協調運動，減少二尖瓣反流，減少室內分流，調整VV間期，糾正后乳頭肌功能不全，改善心肌纖維化，獲得最佳的心室收縮功能。經過一段時間的CRT治療，患者的心臟有所縮小，心肌收縮力可得到改善。

2.2 心室輔助裝置

隨著終末期心衰患者的增多，有限的供體及技術進步，使左室輔助裝置或雙室輔助裝置正成為這些患者的一項治療選擇。對于不適合心臟移植的患者選擇外科植入心室輔助裝置可能會越來越普遍，這部分患者2～3年生存率明顯好于單純藥物治療患者。Morgan等[28]回顧性研究，納入100例缺血性心肌病和非缺血性擴張性心肌病所致心衰患者，通過植入左室輔助裝置，術后1個月和6個月進行超聲心動圖和右心導管檢查，發現左室舒張末內徑降低和二尖瓣反流嚴重程度改善。Drakos等[29]前瞻性研究，納入80例慢性心力衰竭患者，通過植入左室輔助裝置，進行超聲心動圖(在術后1、2、3、4、6、9和12個月)和右心導管檢查，發現術后6個月，心室收縮功能和舒張功能改善，在術后1個月內VR改善最明顯。盡管技術有了較大進步，但出血、栓塞、感染等并發癥及高昂的醫療費用限制了心室輔助裝置的廣泛使用。除了心室輔助裝置，特定的急性心衰患者可以短期應用主動脈內氣囊反搏體外膜肺氧和及其他經皮植入的心臟輔助裝置。

2.3 心肌干細胞治療

一般認為，出生后心肌細胞即失去分裂能力，一旦發生損傷，則只能由成纖維細胞填充，最終為疤痕替代，并逐步發生VR。Makkar等[30]公布了一項前瞻性、隨機臨床試驗CADUCEUS研究的結果。該研究納入AMI后2～4周左室功能不全的患者，按2∶1隨機分配到干細胞治療和標準治療組。研究結果顯示，6個月后與對照組相比，MRI分析的干細胞組患者心臟瘢痕面積減少，活力心臟面積增加，局部心肌收縮力增強。但由于大部分臨床試驗規模較小，目前干細胞移植治療心衰的療效尚需進一步研究。

2.4 介入或外科手術治療

研究顯示直接和擇期PCI治療可抑制AMI患者VR和改善左心功能，直接PCI更優于擇期PCI[31]。AMI患者PCI治療2個月后心室收縮功能和舒張功能改善，VR減輕[32]。

3 展望

VR的治療已從改善血流動力學模式向神經內分泌調整模式轉變，而ACEI和ARB在治療中的地位確立正是這種模式轉換的最好詮釋。除上述治療外，還有中藥、內皮素受體拮抗劑、改善心肌能量代謝[33]、MMP抑制劑等，這些藥物和非藥物治療都可抑制或逆轉VR，給心力衰竭的治療帶來了切實的依據或不斷改進的希望。當然，有很多的治療手段正在研究中，相信還會有更多的驚喜不斷出現。盡管VR的臨床治療已取得很大進展，但VR的機理尚未完全明了，各種逆轉VR的藥物的作用機理、臨床療效以及在各年齡組的適應劑量等問題都有待于進一步探討。

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