培養科研型思維藥學人才的探索

趙 光，閆淑蓮，林 婷，李 珺，趙 明

(1.首都醫科大學 化學生物學與藥學院，北京 100069；2.首都醫科大學 中醫藥學院，北京 100069)

阿司匹林是一種常用治感冒、發熱、疼痛、抗炎等的解熱鎮痛藥[1]，阿司匹林有著廣泛而穩定的臨床應用，直到今天阿司匹林依然有著很大的舞臺，并且發現了更多新的效用[2-3]。它的誕生過程順應了物化的發展，是藥物化學發展歷史的見證。阿司匹林從發現、發展到廣泛應用是一個連續的過程，如何串聯阿司匹林實驗在“基礎化學實驗I-IV”中，在藥學相關的基礎化學教學當中對于知識體系的構建和教學成本的節省有著重要的作用，并能幫助學生從連續性的實驗中認識藥物化學的發展過程，培養藥學專業學生的科研型思維。

1 阿司匹林的前世今生

“明星藥物”阿司匹林有著其傳奇般的歷史[4]，早在公元前3 000多年，古蘇美爾的人們就發現了柳葉的止痛作用。公元前1534年前后的《埃伯斯紙草書》中，古埃及人記載 “特柔萊”(即柳樹)的止痛作用。19世紀歐洲興起了“埃及熱”[5]，《埃伯斯紙草書》被發現并流入歐洲。公元216年前后，柳樹已成為常用藥物之一。1763年，英國學者兼牧師Reverend Edward Stone在《關于柳樹皮治療寒熱成功的記述》中記述了用柳樹皮研磨的粉末治愈了寒熱病。后來人們才弄清楚柳樹皮粉末中的有效成分是水楊苷(salicin)。1828年，人們從柳樹皮中提取了活性成分水楊酸(salicylic acid)。德國的Herman Kolbe實現了它的人工合成。“新藥”水楊酸于是被迅速開始了臨床應用[6]，可是不久，水楊酸難聞的味道和強烈的不良反應讓醫生和患者頭疼。1890年，德國拜耳制藥公司研究水楊酸的改性，von Felix Hoffmann在水楊酸的結構中加了一個乙?；?，制得了乙酰水楊酸，1899年1月被命名為阿司匹林(Asprin)，于1899年7月正式投產。

阿司匹林的誕生經過了一個從自然來源的植物中提取有效成分，分離純化，得到先導化合物，到合成先導化合物進行藥物試驗，再到結構修飾，反復藥物試驗，最后得到有效且安全的新藥的經典的藥物研究過程。它的誕生是人類效法自然的一個經典案例，也見證了藥物化學的發展。

2 阿司匹林在藥學專業化學實驗教學中設計

綜合性實驗把基礎化學的理論和實驗技能加以歸納[7]，能更好地培養學生的科研型思維和創造性。各高校也加大了綜合性實驗的投入，但綜合性實驗由于存在涉及知識面寬、操作復雜、步驟多等問題。如何有機地將不同分支學科的實驗串聯在一起，這種“串聯式”的綜合實驗模式，將更有效地結合常規的實驗方法，實施系列化連續性的實驗和考核，更好地加強藥學本科畢業生的綜合實驗技能和獨立解決實際問題的能力，可以設計開展阿司匹林等常用藥物的藥學專業多學科綜合性實驗[8]。本科藥學專業學生如果懂得阿司匹林物化特性，他們就必備四大化學知識(無機化學，有機化學，分析化學和物理化學)，為了突出化學實驗的獨立性和知識的連續性，我們將四大基礎化學實驗的無機化學實驗、有機化學實驗、分析化學實驗和物理化學實驗，依次更名為基礎化學實驗I—IV。在藥學專業的基礎化學理論和實驗教學中，不斷貫穿涉及人人皆知老藥新用的阿司匹林內容，使學生既有親切感，又有學以致用所激發的求知和創新的動力。阿司匹林不僅是醫藥界的常用常新的神藥，而且也是藥學專業教學之魂。在教學中，我們設計了阿司匹林的實驗思路，并已經開始探索在四大化學實驗中均進行相關的阿司匹林的化學實驗內容。

2.1 基礎化學實驗I(無機化學實驗[9])

題目：重結晶法純化阿司匹林和滴定法測定其含量。

儀器與試劑：電子天平(1/10 000)，電子天平(1/100)，水浴箱，減壓抽濾裝置，漏斗，堿式滴定管(50 mL)，量筒，移液管(25 mL)，容量瓶(250 mL)，錐形瓶(250 mL)，乙酰水楊酸粗品，95%乙醇，NaOH固體，鹽酸，鄰苯二甲酸氫鉀，酚酞指示劑，冰。

實驗內容：阿司匹林粗品由上一屆師哥師姐通過“基礎化學實驗II”的水楊酸與乙酸酐酯化反應制備得到粗品，其中可能含有水楊酸等雜質。①重結晶提純，純品裝瓶貼標簽，注明日期班級姓名，實驗中心教師將其存儲于干燥器中避光保存，用于以后實驗；②NaOH的配置和標定；③標準NaOH滴定阿司匹林。

2.2 基礎化學實驗II(有機化學實驗[10])

題目：由水楊酸與乙酸酐酯化法制備阿司匹林。

儀器與試劑：錐形瓶(125 mL)，布氏漏斗，溫度計，水浴鍋，真空泵，燒杯，水楊酸，乙酸酐，濃硫酸，乙醇，1%三氯化鐵。

實驗內容:水楊酸同時具有羧基和酚羥基，可進行兩種不同的酯化反應。用乙酸酐使其?；?，即可與酚羥基反應生成乙酰水楊酸。由于水楊酸中的分子內氫鍵要求反應溫度達150～160 ℃，故可加濃硫酸作為催化劑，破壞氫鍵，使反應溫度降低并減少副產物。

反應方程式為

合成產品計算產率后裝瓶貼標簽，注明日期班級姓名，教師將其存儲于干燥器中避光保存，用于以后實驗。

2.3 基礎化學實驗III(分析化學實驗)

題目1：阿司匹林紅外光譜的測定[11]。

儀器與試劑：傅里葉變換紅外光譜儀，瑪瑙研缽，壓片模具，KBr粉末，阿司匹林(要求試樣純度98%，且不含水)。

實驗內容：①阿司匹林純品分別由“基礎化學實驗I”學生自己重結晶獲得，標準品阿司匹林為市售分析純。②試樣準備：壓片法；糊狀法。③圖譜繪制：儀器參數設置；阿司匹林紅外光譜測繪；吸收峰波數標注等。

題目2：紫外二階導數光譜法測定自備阿司匹林含量[8]。

儀器與試劑：紫外分光光度計，電子天平(1/100 000)，10 mL刻度吸量管，2 mL刻度吸量管，10 mL容量瓶(6個)，25 mL容量瓶，研缽，漏斗，10 mL試管，濾紙，擦鏡紙，阿司匹林(學生自己合成)，阿司匹林標準品，水楊酸，無水乙醇(AR)。

實驗內容：①阿司匹林純品分別由“基礎化學實驗I”學生自己重結晶獲得，標準品阿司匹林為市售分析純。②阿司匹林標準溶液的配制。③樣品溶液測定。④吸收光譜圖、二階導數光譜圖的測定及阿司匹林檢測波長的選擇。⑤阿司匹林二階導數的標準曲線的繪制。⑥樣品溶液的測定。⑦數據處理。

實驗題目3：HPLC法測定自備阿司匹林含量[12]。

儀器與試劑：高效液相色譜儀，ODSC18色譜柱，移液槍(1 000 μL)，25 mL容量瓶，1.5 mL離心管，阿司匹林標準品，水楊酸，甲醇(色譜純)，無水乙醇。

實驗內容：①阿司匹林粗品分別由“基礎化學實驗III”學生自己合成制備，其純品也由“基礎化學實驗I”學生自己重結晶獲得，標準品阿司匹林為市售分析純。②色譜條件選擇：柱子，流動相，柱溫，檢測器，波長等。③內標法和外標法。

2.4 基礎化學實驗IV(物理化學實驗)

題目：氧彈式測定阿司匹林熱值及其合成反應熱[13]。

儀器藥品：氧彈式熱量計，氧氣瓶，壓片機，分析天平，電吹風，萬用表，引燃鎳絲，苯甲酸，水楊酸，阿司匹林。

實驗內容：①苯甲酸(Qv=-3 224.5 kJ·mol-1)標定卡計和實驗水的比熱C卡(a)壓片，(b)充氧氣，(c)點火燃燒和溫度測量，(d)記錄數據:時間-溫度。②實驗測定水楊酸和乙酰水楊酸的摩爾燃燒熱，由此計算合成阿司匹林化學反應熱效應。③數據處理:溫度測量校正法(雷諾校正圖)。

3 結束語

在經過四大基礎化學的學習之后，藥學專業學生將會迎來藥物化學等科目的學習，在有機化合物結構修飾等更深層次的學習當中，阿司匹林仍舊可以作為經典的案例幫助學生更好地學習。阿司匹林在藥學相關的理論及實驗教學中作為一個重要而典型的案例而占據著重要的地位。阿司匹林就是無機化學教師的“重結晶”，有機化學教師的“藥物合成”，分析教師的“經典滴定分析，現代儀器分析”，物理化學教師的“熱化學”。它就像是一根繩子，把四大化學的這些寶貴的珍珠串在一起，穿梭自如而又環環相扣，形成一條屬于知識的珍珠項鏈，而這珍珠項鏈正是更深層知識的基礎。所以，阿司匹林可以起到承前啟后的作用，使它在四大化學的教學和學習中起到美好的作用，并且它在實驗教學中的環環相扣對于節省實驗教學成本、培養科研型思維的藥學人才有著重要的意義。

[1] 李軍.阿司匹林的臨床應用進展[J].醫學理論與實踐,2013(14):1854-1856.

[2] Johnson P.Low-dose aspirin to prevent cancer:the evidence mounts[J].Prescriber,2012,23(10):8-11.

[3] Henderson N,Smith T.Aspirin for the next generation[J].Ecancermedicalscience,2013(7)：300.

[4] 鄒凱華，張華.阿司匹林的研究進展[J].上海醫藥,2009,30(2):64-66.

[5] 迪爾米徳·杰弗里斯[英].阿司匹林傳奇[M].暴永寧，王惠，譯.北京：生活·讀書·新知三聯書店,2010.

[6] 李秋實.世界上最著名的藥物:阿司匹林和它傳奇的歷史[EB/OL].http://life.91sqs.com/html/zazhi/yixuelichengbei/2011/0602/1684.html 2013-10-24.

[7] 嚴贊開，陳櫻，衷明華.綜合性實驗教學模式的探索與實踐:以肉桂酸的合成實驗教學為例[J].實驗技術與管理,2013,30(9):140-142,145.

[8] 武文斌，蔡國君，洪偉，等.藥學專業多學科綜合性實驗：阿司匹林片劑制備[J].藥學實踐雜志,2012,30(5):394-398.

[9] 王橋，夏穎.基礎化學實驗(I)[M].北京：首都醫科大學,2013.

[10] 張楓，何深知.基礎化學實驗(II)[M].北京：首都醫科大學,2013.

[11] 李發美.分析化學實驗指導 [M].2版.北京：人民衛生出版社,2004.

[12] 唐靜成.基礎化學實驗(III)[M].北京：首都醫科大學,2013.

[13] 閆淑蓮，王橋.基礎化學實驗(IV)[M].北京：首都醫科大學,2013.