培養(yǎng)科研型思維藥學(xué)人才的探索

趙 光，閆淑蓮，林 婷，李 珺，趙 明

(1.首都醫(yī)科大學(xué) 化學(xué)生物學(xué)與藥學(xué)院，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069)

阿司匹林是一種常用治感冒、發(fā)熱、疼痛、抗炎等的解熱鎮(zhèn)痛藥[1]，阿司匹林有著廣泛而穩(wěn)定的臨床應(yīng)用，直到今天阿司匹林依然有著很大的舞臺(tái)，并且發(fā)現(xiàn)了更多新的效用[2-3]。它的誕生過(guò)程順應(yīng)了物化的發(fā)展，是藥物化學(xué)發(fā)展歷史的見(jiàn)證。阿司匹林從發(fā)現(xiàn)、發(fā)展到廣泛應(yīng)用是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，如何串聯(lián)阿司匹林實(shí)驗(yàn)在“基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)I-IV”中，在藥學(xué)相關(guān)的基礎(chǔ)化學(xué)教學(xué)當(dāng)中對(duì)于知識(shí)體系的構(gòu)建和教學(xué)成本的節(jié)省有著重要的作用，并能幫助學(xué)生從連續(xù)性的實(shí)驗(yàn)中認(rèn)識(shí)藥物化學(xué)的發(fā)展過(guò)程，培養(yǎng)藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的科研型思維。

1 阿司匹林的前世今生

“明星藥物”阿司匹林有著其傳奇般的歷史[4]，早在公元前3 000多年，古蘇美爾的人們就發(fā)現(xiàn)了柳葉的止痛作用。公元前1534年前后的《埃伯斯紙草書》中，古埃及人記載 “特柔萊”(即柳樹)的止痛作用。19世紀(jì)歐洲興起了“埃及熱”[5]，《埃伯斯紙草書》被發(fā)現(xiàn)并流入歐洲。公元216年前后，柳樹已成為常用藥物之一。1763年，英國(guó)學(xué)者兼牧師Reverend Edward Stone在《關(guān)于柳樹皮治療寒熱成功的記述》中記述了用柳樹皮研磨的粉末治愈了寒熱病。后來(lái)人們才弄清楚柳樹皮粉末中的有效成分是水楊苷(salicin)。1828年，人們從柳樹皮中提取了活性成分水楊酸(salicylic acid)。德國(guó)的Herman Kolbe實(shí)現(xiàn)了它的人工合成。“新藥”水楊酸于是被迅速開(kāi)始了臨床應(yīng)用[6]，可是不久，水楊酸難聞的味道和強(qiáng)烈的不良反應(yīng)讓醫(yī)生和患者頭疼。1890年，德國(guó)拜耳制藥公司研究水楊酸的改性，von Felix Hoffmann在水楊酸的結(jié)構(gòu)中加了一個(gè)乙酰基，制得了乙酰水楊酸，1899年1月被命名為阿司匹林(Asprin)，于1899年7月正式投產(chǎn)。

阿司匹林的誕生經(jīng)過(guò)了一個(gè)從自然來(lái)源的植物中提取有效成分，分離純化，得到先導(dǎo)化合物，到合成先導(dǎo)化合物進(jìn)行藥物試驗(yàn)，再到結(jié)構(gòu)修飾，反復(fù)藥物試驗(yàn)，最后得到有效且安全的新藥的經(jīng)典的藥物研究過(guò)程。它的誕生是人類效法自然的一個(gè)經(jīng)典案例，也見(jiàn)證了藥物化學(xué)的發(fā)展。

2 阿司匹林在藥學(xué)專業(yè)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中設(shè)計(jì)

綜合性實(shí)驗(yàn)把基礎(chǔ)化學(xué)的理論和實(shí)驗(yàn)技能加以歸納[7]，能更好地培養(yǎng)學(xué)生的科研型思維和創(chuàng)造性。各高校也加大了綜合性實(shí)驗(yàn)的投入，但綜合性實(shí)驗(yàn)由于存在涉及知識(shí)面寬、操作復(fù)雜、步驟多等問(wèn)題。如何有機(jī)地將不同分支學(xué)科的實(shí)驗(yàn)串聯(lián)在一起，這種“串聯(lián)式”的綜合實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ剑瑢⒏行У亟Y(jié)合常規(guī)的實(shí)驗(yàn)方法，實(shí)施系列化連續(xù)性的實(shí)驗(yàn)和考核，更好地加強(qiáng)藥學(xué)本科畢業(yè)生的綜合實(shí)驗(yàn)技能和獨(dú)立解決實(shí)際問(wèn)題的能力，可以設(shè)計(jì)開(kāi)展阿司匹林等常用藥物的藥學(xué)專業(yè)多學(xué)科綜合性實(shí)驗(yàn)[8]。本科藥學(xué)專業(yè)學(xué)生如果懂得阿司匹林物化特性，他們就必備四大化學(xué)知識(shí)(無(wú)機(jī)化學(xué)，有機(jī)化學(xué)，分析化學(xué)和物理化學(xué))，為了突出化學(xué)實(shí)驗(yàn)的獨(dú)立性和知識(shí)的連續(xù)性，我們將四大基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的無(wú)機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)、有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)、分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)和物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)，依次更名為基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)I—IV。在藥學(xué)專業(yè)的基礎(chǔ)化學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，不斷貫穿涉及人人皆知老藥新用的阿司匹林內(nèi)容，使學(xué)生既有親切感，又有學(xué)以致用所激發(fā)的求知和創(chuàng)新的動(dòng)力。阿司匹林不僅是醫(yī)藥界的常用常新的神藥，而且也是藥學(xué)專業(yè)教學(xué)之魂。在教學(xué)中，我們?cè)O(shè)計(jì)了阿司匹林的實(shí)驗(yàn)思路，并已經(jīng)開(kāi)始探索在四大化學(xué)實(shí)驗(yàn)中均進(jìn)行相關(guān)的阿司匹林的化學(xué)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。

2.1 基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)I(無(wú)機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)[9])

題目：重結(jié)晶法純化阿司匹林和滴定法測(cè)定其含量。

儀器與試劑：電子天平(1/10 000)，電子天平(1/100)，水浴箱，減壓抽濾裝置，漏斗，堿式滴定管(50 mL)，量筒，移液管(25 mL)，容量瓶(250 mL)，錐形瓶(250 mL)，乙酰水楊酸粗品，95%乙醇，NaOH固體，鹽酸，鄰苯二甲酸氫鉀，酚酞指示劑，冰。

實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：阿司匹林粗品由上一屆師哥師姐通過(guò)“基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)II”的水楊酸與乙酸酐酯化反應(yīng)制備得到粗品，其中可能含有水楊酸等雜質(zhì)。①重結(jié)晶提純，純品裝瓶貼標(biāo)簽，注明日期班級(jí)姓名，實(shí)驗(yàn)中心教師將其存儲(chǔ)于干燥器中避光保存，用于以后實(shí)驗(yàn)；②NaOH的配置和標(biāo)定；③標(biāo)準(zhǔn)NaOH滴定阿司匹林。

2.2 基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)II(有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)[10])

題目：由水楊酸與乙酸酐酯化法制備阿司匹林。

儀器與試劑：錐形瓶(125 mL)，布氏漏斗，溫度計(jì)，水浴鍋，真空泵，燒杯，水楊酸，乙酸酐，濃硫酸，乙醇，1%三氯化鐵。

實(shí)驗(yàn)內(nèi)容:水楊酸同時(shí)具有羧基和酚羥基，可進(jìn)行兩種不同的酯化反應(yīng)。用乙酸酐使其酰化，即可與酚羥基反應(yīng)生成乙酰水楊酸。由于水楊酸中的分子內(nèi)氫鍵要求反應(yīng)溫度達(dá)150～160 ℃，故可加濃硫酸作為催化劑，破壞氫鍵，使反應(yīng)溫度降低并減少副產(chǎn)物。

反應(yīng)方程式為

合成產(chǎn)品計(jì)算產(chǎn)率后裝瓶貼標(biāo)簽，注明日期班級(jí)姓名，教師將其存儲(chǔ)于干燥器中避光保存，用于以后實(shí)驗(yàn)。

2.3 基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)III(分析化學(xué)實(shí)驗(yàn))

題目1：阿司匹林紅外光譜的測(cè)定[11]。

儀器與試劑：傅里葉變換紅外光譜儀，瑪瑙研缽，壓片模具，KBr粉末，阿司匹林(要求試樣純度98%，且不含水)。

實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：①阿司匹林純品分別由“基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)I”學(xué)生自己重結(jié)晶獲得，標(biāo)準(zhǔn)品阿司匹林為市售分析純。②試樣準(zhǔn)備：壓片法；糊狀法。③圖譜繪制：儀器參數(shù)設(shè)置；阿司匹林紅外光譜測(cè)繪；吸收峰波數(shù)標(biāo)注等。

題目2：紫外二階導(dǎo)數(shù)光譜法測(cè)定自備阿司匹林含量[8]。

儀器與試劑：紫外分光光度計(jì)，電子天平(1/100 000)，10 mL刻度吸量管，2 mL刻度吸量管，10 mL容量瓶(6個(gè))，25 mL容量瓶，研缽，漏斗，10 mL試管，濾紙，擦鏡紙，阿司匹林(學(xué)生自己合成)，阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)品，水楊酸，無(wú)水乙醇(AR)。

實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：①阿司匹林純品分別由“基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)I”學(xué)生自己重結(jié)晶獲得，標(biāo)準(zhǔn)品阿司匹林為市售分析純。②阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制。③樣品溶液測(cè)定。④吸收光譜圖、二階導(dǎo)數(shù)光譜圖的測(cè)定及阿司匹林檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇。⑤阿司匹林二階導(dǎo)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制。⑥樣品溶液的測(cè)定。⑦數(shù)據(jù)處理。

實(shí)驗(yàn)題目3：HPLC法測(cè)定自備阿司匹林含量[12]。

儀器與試劑：高效液相色譜儀，ODSC18色譜柱，移液槍(1 000 μL)，25 mL容量瓶，1.5 mL離心管，阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)品，水楊酸，甲醇(色譜純)，無(wú)水乙醇。

實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：①阿司匹林粗品分別由“基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)III”學(xué)生自己合成制備，其純品也由“基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)I”學(xué)生自己重結(jié)晶獲得，標(biāo)準(zhǔn)品阿司匹林為市售分析純。②色譜條件選擇：柱子，流動(dòng)相，柱溫，檢測(cè)器，波長(zhǎng)等。③內(nèi)標(biāo)法和外標(biāo)法。

2.4 基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)IV(物理化學(xué)實(shí)驗(yàn))

題目：氧彈式測(cè)定阿司匹林熱值及其合成反應(yīng)熱[13]。

儀器藥品：氧彈式熱量計(jì)，氧氣瓶，壓片機(jī)，分析天平，電吹風(fēng)，萬(wàn)用表，引燃鎳絲，苯甲酸，水楊酸，阿司匹林。

實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：①苯甲酸(Qv=-3 224.5 kJ·mol-1)標(biāo)定卡計(jì)和實(shí)驗(yàn)水的比熱C卡(a)壓片，(b)充氧氣，(c)點(diǎn)火燃燒和溫度測(cè)量，(d)記錄數(shù)據(jù):時(shí)間-溫度。②實(shí)驗(yàn)測(cè)定水楊酸和乙酰水楊酸的摩爾燃燒熱，由此計(jì)算合成阿司匹林化學(xué)反應(yīng)熱效應(yīng)。③數(shù)據(jù)處理:溫度測(cè)量校正法(雷諾校正圖)。

3 結(jié)束語(yǔ)

在經(jīng)過(guò)四大基礎(chǔ)化學(xué)的學(xué)習(xí)之后，藥學(xué)專業(yè)學(xué)生將會(huì)迎來(lái)藥物化學(xué)等科目的學(xué)習(xí)，在有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)修飾等更深層次的學(xué)習(xí)當(dāng)中，阿司匹林仍舊可以作為經(jīng)典的案例幫助學(xué)生更好地學(xué)習(xí)。阿司匹林在藥學(xué)相關(guān)的理論及實(shí)驗(yàn)教學(xué)中作為一個(gè)重要而典型的案例而占據(jù)著重要的地位。阿司匹林就是無(wú)機(jī)化學(xué)教師的“重結(jié)晶”，有機(jī)化學(xué)教師的“藥物合成”，分析教師的“經(jīng)典滴定分析，現(xiàn)代儀器分析”，物理化學(xué)教師的“熱化學(xué)”。它就像是一根繩子，把四大化學(xué)的這些寶貴的珍珠串在一起，穿梭自如而又環(huán)環(huán)相扣，形成一條屬于知識(shí)的珍珠項(xiàng)鏈，而這珍珠項(xiàng)鏈正是更深層知識(shí)的基礎(chǔ)。所以，阿司匹林可以起到承前啟后的作用，使它在四大化學(xué)的教學(xué)和學(xué)習(xí)中起到美好的作用，并且它在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的環(huán)環(huán)相扣對(duì)于節(jié)省實(shí)驗(yàn)教學(xué)成本、培養(yǎng)科研型思維的藥學(xué)人才有著重要的意義。

[1] 李軍.阿司匹林的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2013(14):1854-1856.

[2] Johnson P.Low-dose aspirin to prevent cancer:the evidence mounts[J].Prescriber,2012,23(10):8-11.

[3] Henderson N,Smith T.Aspirin for the next generation[J].Ecancermedicalscience,2013(7)：300.

[4] 鄒凱華，張華.阿司匹林的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2009,30(2):64-66.

[5] 迪爾米徳·杰弗里斯[英].阿司匹林傳奇[M].暴永寧，王惠，譯.北京：生活·讀書·新知三聯(lián)書店,2010.

[6] 李秋實(shí).世界上最著名的藥物:阿司匹林和它傳奇的歷史[EB/OL].http://life.91sqs.com/html/zazhi/yixuelichengbei/2011/0602/1684.html 2013-10-24.

[7] 嚴(yán)贊開(kāi)，陳櫻，衷明華.綜合性實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式的探索與實(shí)踐:以肉桂酸的合成實(shí)驗(yàn)教學(xué)為例[J].實(shí)驗(yàn)技術(shù)與管理,2013,30(9):140-142,145.

[8] 武文斌，蔡國(guó)君，洪偉，等.藥學(xué)專業(yè)多學(xué)科綜合性實(shí)驗(yàn)：阿司匹林片劑制備[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2012,30(5):394-398.

[9] 王橋，夏穎.基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)(I)[M].北京：首都醫(yī)科大學(xué),2013.

[10] 張楓，何深知.基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)(II)[M].北京：首都醫(yī)科大學(xué),2013.

[11] 李發(fā)美.分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)指導(dǎo) [M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2004.

[12] 唐靜成.基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)(III)[M].北京：首都醫(yī)科大學(xué),2013.

[13] 閆淑蓮，王橋.基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)(IV)[M].北京：首都醫(yī)科大學(xué),2013.