室溫下分子篩固載氟化鉀催化的Knoevenagel縮合反應

章建東，孫 輝，姜文清，李亞紅

(蘇州大學 材料與化學化工學部，江蘇 蘇州 215123)

Knoevenagel縮合反應通常是活潑亞甲基化合物在堿(如伯、仲、叔胺或相應的季銨鹽和氨基酸)作用下失去質子產生碳負離子中間體，然后與羰基化合物進行的親核反應，是合成功能性烯烴及其衍生物的重要方法[1-2]，也是有機化學實驗教學中的一個基本合成實驗，如合成香豆素及其衍生物[3]、肉桂酸及其衍生物等[4-5]。目前也有其改進方法，如香豆素-3-甲酸乙酯的簡便合成方法[6]、超聲波輻射法合成肉桂酸等[7]。近十幾年來，對Knoevenagel縮合反應的研究也有了一些新的成果，如用尿素[8]、Zn(OAc)22H2O[9-10]、磷酸氫二銨[11]、Na2S/Al2O3[12]、HAP[13]、磺酸鹽[14]、氨基酸[15]、離子液體[16-17]等催化劑催化芳醛與丙二腈或氰乙酸乙酯的縮合反應，這些對傳統方法有很好的改進，但有的需加熱，有的需用毒性較大的溶劑如二氯甲烷，有的產率不高，有的催化劑制備繁瑣或不能重復使用等，所以尋找一種更為綠色的反應條件來實現此類化合物的高效合成是很有意義的探索。

我們用自制分子篩固載氟化鉀(簡寫為KF/MS)作催化劑，催化芳香醛與丙二腈或氰乙酸乙酯的Knoevenagel縮合反應。實驗結果表明，該催化劑對該反應具有很高的選擇性和催化活性，反應不需要苛刻的反應條件，如不需要加熱、氮氣保護等。優點在于：室溫下的反應條件經濟、安全并且環保，實驗過程、產品處理操作簡單，產品無需重結晶且純度好、產率高，而且溶劑和催化劑可以循環使用，是一種真正意義上的“清潔生產”。

1 實驗

1.1 儀器與試劑

儀器：MagNa-IR550型傅里葉紅外光譜儀，Waters-1525型高效液相色譜儀，X-6顯微熔點測定儀及常規合成儀器。

藥品：氟化鉀，3A分子篩，丙二腈，氰乙酸乙酯，苯甲醛，對氟苯甲醛，鄰氯苯甲醛，對氯苯甲醛，2,4-二氯苯甲醛，間溴苯甲醛，間硝基苯甲醛，對硝基苯甲醛，對甲基苯甲醛，對甲氧基苯甲醛，對羥基苯甲醛，95%乙醇，乙酸乙酯和石油醚(60～90 ℃)等。所用試劑均為市售分析純或化學純，液體芳醛使用前均需純化處理。

1.2 催化劑(KF/MS)制備

將34 g的KF·2H2O溶于80 mL蒸餾水中，再加入30 g碾成粉末狀的3 A分子篩，混合物在65～75 ℃下攪拌1 h，然后減壓蒸去水分，混合物在120 ℃下烘4 h至固體物成粉狀物，置于干燥器中備用[18]。

1.3 KF/MS催化的Knoevenagel縮合反應

KF/MS催化的Knoevenagel縮合反應:

圖1 芳香醛和丙二腈或氰乙酸乙酯的Knoevenagel縮合反應

在25 mL圓底燒瓶中，稱取一定量的芳香醛、丙二腈或氰乙酸乙酯和KF/MS，加入5～8 mL乙酸乙酯，室溫下攪拌，用TLC(薄層色譜法)跟蹤反應進程(展開劑為石油醚和乙酸乙酯，體積比為7∶3)。反應結束后加入5 mL乙酸乙酯加熱使產品溶解，趁熱過濾，催化劑再用溫熱的乙酸乙酯洗滌至無色，蒸去乙酸乙酯，粗產物用溫熱的25%乙醇洗滌得到產品。實驗過程中的催化劑、溶劑均要回收。

2 結果與討論

2.1 原料物質的量之比對產率的影響

以苯甲醛和丙二腈的縮合反應為例，考察了其物質的量n之比對產率的影響。實驗條件為：5 mmol苯甲醛、0.30 g催化劑(含KF約0.1 g)和一定量的丙二腈，加入5 mL乙酸乙酯，室溫下攪拌，TLC跟蹤反應進程，實驗結果見表1。

表1 原料物質的量之比對產率的影響

由表1可知，隨著物質的量之比的變化產率也變化，按照經濟的原則，本文選擇苯甲醛與丙二腈物質的量之比為5.0∶5.5。

2.2 催化劑的量對產率的影響

同樣以苯甲醛和丙二腈反應為例，考察催化劑的量對產率的影響。實驗條件：稱取5 mmol苯甲醛、5.5 mmol丙二腈和一定量的催化劑，加入5 mL乙酸乙酯，室溫下攪拌，實驗結果見表2。

表2 催化劑的量對產率的影響

由表2可知，隨著催化劑用量增加產率先增加，用量為0.30 g時產率最高，再增加用量產率下降，這可能是反應體系中堿的量增加而發生了副反應導致產率下降，因此，本實驗催化劑的用量以0.30 g為宜。

2.3 實驗驗證

根據原料物質的量之比和催化劑的量對產率的影響的實驗結果，確立本實驗優化的反應條件為：5 mmol芳香醛、5.5 mmol丙二腈或氰乙酸乙酯和0.30 g催化劑，以乙酸乙酯為溶劑于室溫下攪拌。為了驗證所選定的條件，進行了5組驗證實驗以確定其準確性和可重復性。以對氯苯甲醛與氰乙酸乙酯為底物的模塊反應為例，反應瓶中加入0.30 g催化劑、8 mL乙酸乙酯，TLC跟蹤反應進程(確定反應時間為130 min)，實驗結果如表3所示。

表3 實驗驗證結果

從表3可知，實驗的準確性和可重復性較好，5組實驗的產率的差異不大，表明我們選擇的實驗條件較適宜。

2.4 催化劑循環使用次數對產率的影響

以對氯苯甲醛和氰乙酸乙酯為底物的模塊反應為例，將上個實驗中用過的催化劑回收后置于烘箱中120 ℃活化0.5 h后用于下一個實驗，在上述優化條件下，循環使用，反應130 min，實驗結果見表4。

表4 催化劑循環使用次數對產率的影響

實驗結果表明，固體堿催化劑KF/MS使用后只要經簡單的活化處理即可基本恢復其催化活性，經過7次縮合反應后催化劑活性略有下降，但仍達93%，該催化劑對本實驗有良好的催化性能和重復使用性。

2.5 芳香醛和丙二腈或氰乙酸乙酯的縮合反應

在優化條件下，通過改變芳香醛上的取代基合成了一系列縮合產物。反應時間、產率、熔點和紅外主要數據見表5。

表5 Knoevenagel縮合反應的反應時間、產率、熔點和紅外數據

從表5可以得出：

(1) 無論是連有供電子基的芳香醛還是吸電子基的芳醛都可以與丙二腈或氰乙酸乙酯順利進行縮合反應；(2) 芳基上的取代基對反應產率的影響不明顯，但對反應時間有明顯的影響，芳基上的取代基為吸電子基的比供電子基的反應速度快，所需時間少，例如3c與3b、3m與3o；(3) —CN的吸電性較—CO2C2H5強，因此丙二腈比氰基乙酸乙酯的反應活性高，這也可以從表5中同一種芳醛與丙二腈、氰基乙酸乙酯的不同反應時間得到證實，例如，產物3p的反應需要120 min才能完成，而產物3f的反應在60 min就可以完成；(4) 芳基上同為吸電子基的如硝基的吸電子性強于氯基，故有硝基苯甲醛反應性強于氯基苯甲醛，羥基的供電子性強于甲氧基，因此對羥基苯甲醛反應性次于對甲氧基苯甲醛；(5) 芳基上取代基的空間位阻也有影響，鄰位比對位空間位阻大，如鄰氯苯甲醛比對氯苯甲醛反應時間長，而芳基上有2個氯取代的2,4-二氯苯甲醛的反應時間要更長些。

所合成的20個產物的紅外光譜主要數據與文獻[8]、[9]、[11]報道的實驗結果相吻合。

3 結論

(1) 本實驗優化的條件為：5 mmol芳香醛、5.5 mmol丙二腈或氰乙酸乙酯、0.30 g KF/MS，乙酸乙酯為溶劑室溫下反應45～300 min，合成的20個目標產物的產率為87%～99%。

(2) KF/MS催化劑具有價廉易得、對環境污染小、易回收并能重復使用、實驗條件溫和、后處理簡單、產率和選擇性高等優點，克服了傳統堿催化污染環境、催化劑不易回收、反應條件苛刻和后處理繁雜等缺點，改進后的實驗綠色、易操作，對工業生產及實驗教學有積極的意義。

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