熱毒寧注射液佐治小兒全身炎癥反應綜合征機制及療效觀察

吳曉平，徐書珍，冷振香，張萍麗

全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是兒科臨床最常見的綜合征之一。感染因素和非感染因素均可產生SIRS，其中以感染因素比較多見[1]。體內細胞因子的過度激活及釋放在SIRS的發病過程中發揮重要作用[2]。中藥對細胞因子能否起到多靶點調節作用，即適度地抑制促炎因子和提升抗炎因子,促進感染性疾病的恢復，是臨床關注的熱點。SIRS的癥狀在中醫病機分析屬于毒熱證和瘀血證兩大方面[3],在SIRS治療環節中，清熱解毒以及活血化瘀法的應用尤其重要。熱毒寧注射液具有抗病毒、抗菌作用，有較好的抗炎、抗毒、解熱功效，并能提高機體免疫功能。本研究通過觀察熱毒寧注射液治療小兒SIRS前后細胞因子、炎性指標的變化及臟器功能的監測，觀察其對小兒SIRS的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012-02/2013-01青島市城陽人民醫院小兒科收治SIRS患兒70例，按隨機數字表法分為熱毒寧組34例和常規治療組36例。熱毒寧組中男16例，女18例；年齡(5.26±6.12)歲。常規治療組中男22例，女14例；年齡(5.09±4.92)歲。選取同期健康兒童20例為對照組，其中男7例，女13例；年齡(6.21±5.87)歲。3組患兒在年齡、性別方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照1996年在世界第二屆兒科ICU大會上提出的小兒SIRS診斷標準[1]。

1.3 納入標準 (1)符合SIRS的診斷標準；(2)年齡1～13歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)創傷、缺氧等非感染因素所致SIRS者；(2)入院前應用抗生素及熱毒寧注射液或其他中成藥物治療者。

1.5 檢測方法 入院24 h內和治療第4天分別抽取清晨空腹靜脈血2 mL，2 000～3 000 r/min離心3～4 min,取血清0.5～1.0 mL置于-20 ℃冰凍保存待測。采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素10(IL-10)，應用美國ADL(adlitteram diagnostic laboratories)酶聯免疫診斷試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。并同時行肝腎功能、心肌酶譜檢查了解臟器功能情況，檢測血常規和C反應蛋白。雙抗體夾心法行降鈣素原檢查。

1.6 治療方法 所有SIRS患兒根據病情進行綜合治療，包括選用抗感染藥物，合并臟器功能損害者給予保護支持治療：對于心肌損害患兒給予葡萄糖、維生素C、二磷酸果糖及輔酶A等。有肝功能損害者，給予維生素C、甘草酸苷、谷胱甘肽等保肝治療。其中熱毒寧組在常規治療基礎上加用熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業股份有限公司，批號：121213)靜脈滴注，1～5歲0.5 mL/kg，最高不超過10 mL；6～10歲，1次10 mL；11～13歲，1次15 mL，每日1次。以5%葡萄糖注射液或生理鹽水100～250 mL，稀釋后靜脈滴注，滴速為30～60滴/min。

1.7 觀察指標 (1)入院24 h內實驗室檢查結果及治療前后TNF-α、IL-1、IL-10檢測結果；(2)住院時間、SIRS持續≥5 d例數、發生多器官功能衰竭綜合征例數。

2 結果

2.1 熱毒寧組、常規治療組入院24 h內實驗室檢查結果與對照組比較 見表1。

表1 熱毒寧組、常規治療組入院24 h內實驗室檢查結果與對照組比較±s)

表1結果表明，熱毒寧組、常規治療組血白細胞、C反應蛋白、降鈣素原及TNF-α、IL-10明顯高于正常組，差異有統計學意義(P<0.05，0.01)；熱毒寧組與常規治療組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 熱毒寧組、常規治療組入院24 h內及第4天血清TNF-α、IL-1、IL-10比較 見表2。

表2 兩組入院24 h內及第4天血清TNF-α、IL-1、IL-10比較±s，ng/L)

表2結果表明，治療后第4天熱毒寧組血清TNF-α、IL-1較入院24 h內明顯降低，IL-10明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05，0.01)。常規治療組治療后第4天TNF-α、IL-10較入院24 h內無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)，IL-1較入院24 h內明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療第4天后，熱毒寧組TNF-α、IL-1明顯低于常規治療組，IL-10明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 熱毒寧組、常規治療組臨床療效對比 見表3。

表3結果表明，熱毒寧組平均住院時間低于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.01)。熱毒寧組SIRS持續≥5 d例數低于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。熱毒寧組發生多器官功能衰竭綜合征例數低于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

SIRS的發病機制有多種學說，炎癥介質起著關鍵作用[4]。對細胞因子的深入研究使人們對SIRS的認識有了突破性進展。TNF-α和IL-1是參與SIRS和器官功能障礙綜合征最重要的細胞因子。其中TNF-α在SIRS中是激活細胞因子級聯反應的初級因子,也是機體維持內部自穩、抵御各種致病因子必不可少的免疫調節因子。SIRS時TNF-α大量分泌,誘發血管內皮細胞及微循環的一系列炎癥改變，從而介導創傷后細胞炎性反應，引起多器官組織損傷。IL-1是重要的促炎因子，可通過間接方式參與SIRS的發生并影響預后[5,6]。本研究結果顯示熱毒寧組及常規治療組入院24 h內血清TNF-α較對照組明顯升高，IL-1無明顯升高，而常規治療組入院3 d后IL-1較入院24 h內明顯升高，提示TNF-α和IL-1參與了機體的SIRS過程，但IL-1的產生落后于TNF-α，TNF-α更為敏感，對SIRS的啟動起到重要作用。

IL-10是維持細胞因子網絡平衡的重要負調節機制，是重要的抗炎細胞因子,本研究提示入院24 h內熱毒寧組及常規治療組IL-10與對照組比較均明顯增高，提示在機體發生SIRS時，即啟動抗炎反應機制。在體內，IL-10合成晚于促炎細胞因子。有關研究顯示，在脂多糖攻擊約30 min后即可見促炎細胞因子的大量釋放，而IL-10則在脂多糖攻擊后6～8 h達到高峰，較促炎細胞因子反應延遲。這一現象支持IL-10在體內起促炎反應負調節劑的角色[5,6]。

SIRS發生一經啟動，即引發失控性SIRS，并引起組織器官損傷，繼續發展下去，可致器官功能障礙綜合征和多器官功能衰竭，故三者關系密切[5]。

白細胞是一種常見的免疫炎癥細胞，尤其是中性粒細胞是機體防御系統的重要組成部分，白細胞計數是臨床診斷炎癥反應的重要指標。C反應蛋白是系統性炎癥的非特異性標志，與疾病的發生發展有關，在一定程度上反映病理損傷的性質、范圍和嚴重程度，并與器官功能障礙綜合征發生有密切關系。降鈣素原是降鈣素的前體，在嚴重感染時，降鈣素原水平顯著升高[7,8]。本研究熱毒寧組及常規治療組入院24 h內白細胞、C反應蛋白、降鈣素原水平較對照組顯著升高。提示白細胞計數、C反應蛋白、降鈣素原是監測感染性疾病及SIRS嚴重程度的輔助指標。

治療感染合并SIRS重點在于抑制促炎因子的釋放或降低促炎因子水平，重建機體免疫的內穩狀態，阻斷SIRS的惡化進程。朱琳等[9]通過總結SIRS的中醫證型特點，認為熱、痰、瘀是SIRS的主要病機。SIRS的發病規律與熱病學有著密切的聯系，在治療SIRS的用藥方面，多以清熱解毒、活血化瘀、通里攻下之法。熱毒寧注射液含金銀花、青蒿、梔子的有效成分。金銀花具有抗病原微生物、抗炎、解熱及免疫調節作用，對多種致病菌都有較強的抑制作用。青蒿能抑制連苯三酚自氧化,清除超氧陰離子自由基。梔子對流感病毒致小鼠肺部炎癥有明顯抑制作用，可明顯降低流感病毒感染后小鼠的死亡率。現代藥理學研究證實，該藥具有退熱鎮痛、抗病毒、抗菌、抗炎、提高免疫力等多重作用[10]。本研究在綜合治療的基礎上輔助應用熱毒寧注射液治療后，熱毒寧組血清IL-1、TNF-α含量較對常規治療組明顯下降，IL-10含量升高，表明熱毒寧注射液通過抑制致炎因子及提升抗炎因子的產生，達到調節SIRS抗炎/促炎平衡，減輕炎癥免疫反應的作用，從而使SIRS持續時間較對照組明顯縮短，明顯改善SIRS患兒的預后。

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(收稿日期：2014-02-13)