遺傳代謝病致兒童癲癇的相關研究進展

李文潔(綜述)，任榕娜(審校)

(福建醫科大學南京軍區福州總院臨床醫學院兒科，福州 350025)

癲癇是小兒神經科的常見疾病之一，我國14歲以下的兒童患病率為0.345%[1]。遺傳代謝病是獲得性癲癇的病因之一[2]。癲癇、智力運動障礙、急慢性腦病是遺傳代謝病的主要臨床表現。據報道遺傳代謝病群體患病率高達1/100或以上[3]。該文就遺傳代謝病的分類、臨床表現、診斷與治療予以綜述，著重強調其與癲癇的關系。

1 遺傳代謝病的分類

遺傳代謝病種類繁多，目前已命名1000多種。大體上分為“小分子病”與“細胞器病”，根據受累物質的特點以及伴發的神經系統癥狀(特別是驚厥或癲癇)分為不同種類(表1)[4]。在眾多遺傳代謝疾病中，氨基酸代謝障礙會嚴重影響人類的正常神經功能。氨基酸是生物復雜代謝途徑(包括神經傳遞)中的重要分子。氨基酸代謝障礙的臨床表現多樣，通常包括多種神經系統癥狀,尤其是癲癇。

由于遺傳代謝病種類繁多，發病年齡小，癥狀輕重不一。多數疾病發病情況與分布不明[5]。近年來，隨著診斷技術的提高，不僅有新的病種被發現，各類疾病的流行病學資料也得到了證實或修改。如有機酸代謝異常，由于許多患兒不明原因死亡而難以確診，既往曾認為發病率很低，而近年的調查結果顯示其患病率可能與氨基酸代謝病接近。隨著產科和圍生醫學的飛速發展，近年來大量病情危重和疑難的新生患兒存活下來，這部分患兒的病因幾乎都與某種先天性遺傳代謝病相關。

2 遺傳代謝病的臨床表現及其與癲癇的關系

遺傳代謝病的臨床表現復雜，病情輕重不一，可在不同年齡起病，且同一種疾病常有不同的表現，患者個體差異很大[6]。但幾乎所有疾病都有不同程度的神經系統癥狀，其中以智力運動落后或倒退、癲癇為常見(表1)。

遺傳代謝病繼發癲癇的發生年齡及其伴隨表現有所不同,發病年齡最早見于新生兒-嬰幼兒期，也常見于新生兒-成人期，主要的臨床表現有驚厥或癲癇以及不同程度的智力運動發育落后。根據不同疾病的特異性伴有不同的臨床表現。

在同一種類型的遺傳代謝病中，因為表現不典型，癲癇的發生率和始發年齡也不盡相同。如癲癇經常出現在楓糖尿癥、非酮癥高甘氨酸血癥、亞硫酸鹽氧化酶缺乏、鉬輔因子缺乏癥及絲氨酸缺乏癥，但是卻不出現或是很少出現在高甲硫丁氨酸血癥和胱硫醚尿癥患者身上。盡管有報道21%繼發于β胱硫醚合酶缺乏癥的高同型半胱氨酸尿癥患者發生癲癇，但是癲癇卻極少發生在新生兒期或嬰兒期[7]。由于亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏的高同型半胱氨酸尿癥患者在新生兒期或嬰兒期發生嚴重的神經退化，癲癇也常有發生[8]。

表1 遺傳代謝病的分類

眾所周知，嬰兒痙攣性癲癇大多數是繼發于圍生期產傷和中樞神經系統畸形，遺傳代謝病是罕見原因[9]。相反，在一些癲癇綜合征中，遺傳代謝病是引發癲癇的重要原因，最典型的例子就是早發性肌陣攣腦病[10]。嬰兒早發性肌陣攣腦病有早期癥狀發作(主要是新生兒期)，有精神運動遲滯、全身肌張力減退、不規則肌陣攣和難治性癲癇。嬰兒早發性肌陣攣腦病多繼發于代謝性疾病，包括丙氨酸尿癥、甲基丙二酸尿癥、D-甘油酸血癥和趙葦格癥。早發性肌陣攣腦病的共同原因可能是非酮性高胱氨酸血癥[11]。

3 遺傳代謝病的診斷

遺傳代謝病早期診斷困難，基于臨床診斷、生化診斷、酶學診斷到基因診斷的原則，對于臨床可疑的患者應及時進行有關檢測，爭取早期診斷、早期治療。

許多疾病在新生兒、嬰兒期表現正常或僅有一些非特異性癥狀，很容易漏診或誤診，只有通過篩查才能早期發現，如苯丙酮尿癥,它是最常見的遺傳代謝病[6]。在未經治療的經典苯丙酮尿癥和四氫生物蝶呤反應性苯丙酮尿癥中癲癇的發生率高[12]。然而，及早的診斷和治療可以減少經典苯丙酮尿癥癲癇的發生[13]。

遺傳代謝病表現復雜，診斷分析時除參考病史、家族史、臨床表現與常規化驗外，確診時需依賴特殊生化檢測、負荷試驗等，明確有無物質蓄積或生理活性物質減少[1]。對部分疾患，需進行酶活性測定、病理檢查、甚至基因分析診斷。對于診斷不明的瀕死患兒，亦應保存適量尿液、血清或血漿、血液濾紙、抗凝血、冷凍組織，以爭取死亡后診斷[14]。目前，隨著串聯質譜等新技術在臨床上的廣泛應用，使早期發現新生兒先天遺傳代謝病成為可能[15]。

雖有上述措施，但仍不能忽略影像學檢查，如琥珀酸半醛脫氫酶缺乏，臨床表現多樣，從輕微的精神發育遲緩、行為異常到精神運動遲滯和難治性癲癇，癲癇可以是全身或是局灶性發作，失神或失張力發作，因此對此病診斷十分困難，但是磁共振成像提示的蒼白球異?？梢蕴峁┰\斷依據[16]。

目前遺傳代謝病的產前診斷包括羊水有機酸測定、胎盤絨毛或羊水細胞的酶學分析、基因診斷技術。而基因診斷技術對甲基丙二酸尿癥、丙酸血癥、戊二酸血癥Ⅰ型、異戊酸血癥能有效診斷。但基因診斷涉及倫理學和法律性問題。

4 遺傳代謝病的治療

多數遺傳代謝病缺乏特殊治療方法，但通過相應的支持、對癥治療與康復訓練，許多患兒可得到有效控制。遺傳代謝病的治療原則為減少蓄積、補充需要、促進排泄[17]。

值得注意的是，遺傳代謝病誘發癲癇的治療取決于早期正確的診斷。限制致病代謝物的飲食和補充缺乏的代謝物有助于改善癲癇預后[18]。具體來說就是氨基酸、有機酸、脂肪酸、糖代謝異常多以飲食治療為主，如經典苯丙酮尿癥的治療包括診斷后立即使用低丙酮酸飲食。對于伴有癲癇的患者在飲食療法或是配合抗癲癇藥物治療后停止發作[17]。而抗癲癇藥物治療代謝病導致癲癇的原則與兒童癲癇治療相似。然而，也有一些需要特別注意的，丙戊酸鈉可以提高血液中甘氨酸的水平，不適合用于治療非酮癥高血糖。雖然氨己烯酸可用于治療琥珀酸半醛脫氫酶缺乏癥，但是它可以誘發癲癇[19]。

部分疾病可通過輔酶等進行治療，如維生素B6依賴型同型胱氨酸尿癥中大劑量維生素有效、甲基丙二酸血癥患者中約20%為維生素B12有效型。對于某些代謝病，特異性藥物治療有效，如丙咪嗪和苯甲酸鈉聯合運用于遲發型非酮癥高血糖收到很好的效果[14]。

5 結 語

遺傳代謝病中癲癇的發病率是變化的，有時年齡為不典型變量。由遺傳代謝病繼發的癲癇發病較早，臨床上對于嬰幼兒不明原因癲癇應高度警惕遺傳代謝病。而對于那些難治性癲癇發生率高的代謝病，早期的診治對于神經系統的預后較好，包括控制癲癇。在某些遺傳代謝病中正確的診斷也可以減少不必要的抗癲癇藥物治療。早期診斷包括新生兒篩查和雜合子檢出兩方面。許多遺傳代謝病的預后取決于治療開始的早晚，因此對于少數已經能夠進行有效治療的疾病，應進行篩查，爭取在癥狀出現前確診并治療，以保證患兒健康成長。如苯丙酮尿癥，如果生后3個月內開始治療，患兒智力發育可達正常水平，否則，雖然可以改善部分神經系統癥狀，但仍將遺留不同程度的腦損傷。

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