兒童骨質疏松癥及相關問題

馬繼軍(綜述)，胡 堅(審校)

(天津市兒童醫院免疫科，天津 300074)

骨質疏松癥是一個眾所周知的影響成人健康的問題，尤其是老年人，而骨丟失也是影響兒童健康成長的重要原因。事實上，對兒童骨丟失及骨質疏松問題的認識不足導致患兒不能得到及時有效的治療，嚴重者可能造成骨折。兒童骨丟失多為慢性但嚴重，由于其骨量不能達到預期峰值，相對于成人起病的骨質疏松癥患者，他們將會面臨更大的風險。該文將對兒童骨質疏松癥的定義、發病機制及預防、治療等問題進行綜述。

1 兒童骨質疏松癥的定義

雖然世界衛生組織(WHO)骨密度T值[T值=(所測骨密度值-正常年輕人群平均骨密度)/正常年輕人群骨密度的標準差]評分>2.5個標準差的成年人骨質疏松的定義同樣適用于年輕的成年人，但目前適用于所有兒童發育時期的骨質疏松癥定義仍具有不同的標準。因此，2007年在蒙特利爾召開的國際密度測量學會達成兒童骨質疏松癥的共識：如果他或她有一個腰椎骨礦物質密度低于同年齡同性別兒童平均值2個標準差并且發生過一次骨折，就被認為是骨質疏松癥[1]。因此，在兒科不再以單純骨密度測定作為骨質疏松癥的診斷依據；此外，術語“骨質減少”在兒科也已不再使用，因為它既不能確定也不能證明是骨折的一個危險因素。

2 原發性骨質丟失

在兒科疾病中，導致骨質和礦物質丟失最多的疾病是遺傳性缺陷，經常發生的疾病見表1。這些疾病包括成骨不全癥，X-連鎖低磷性佝僂病。Ⅰ型膠原蛋白α1鏈(collagen typeⅠalpha1,COL1A1)、COL1A2以及其他的遺傳位點[2]的基因突變和X連鎖磷酸鹽調節基因(phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked,PHEX)基因突變[3]分別是兩者主要的致病原因。而由于一些酶缺乏導致物質代謝或轉運異常，如低磷酸酯酶血癥、高胱氨酸尿癥以及肝豆狀核變性和銅缺乏綜合征，可導致骨質疏松癥或嚴重的礦物質脫失。這并不是此類疾病的全部，所有這些遺傳條件也是罕見的。

雖然目前推測由于Ⅰ型膠原蛋白的基因缺陷,機體不能提供一個正常的骨質矩陣結構以及礦化無法正常進行導致成骨不全癥，但在大多數情況下骨質疏松癥的確切機制仍然沒有完全確定。這將改變骨的生物力學特性并增加發生骨折危險性。X-連鎖低磷性佝僂病由于PHEX基因缺陷抑制了成骨細胞和骨細胞產生成纖維細胞生長因子23，導致骨骼礦化異常，這源于1,25-二羥維生素D產生減少與隨之而來的鈣吸收不良和尿磷酸鹽浪費[3]。結果佝僂病的外觀也使得骨骼生物力學更薄弱和更易發生骨折[4]。銅轉運異常，推測是由于Ⅰ型膠原蛋白交聯缺陷[5]，導致異常的骨矩陣和礦化減少。然而，這些具體的致病機制還不得而知。

表1 兒童常見骨質丟失性遺傳性疾病

3 繼發性骨質丟失

并不是所有的嬰幼兒的骨質丟失都由原發性骨質疏松癥造成。溫和但更持久的骨質丟失以及骨質疏松癥，可能是機體對各種急慢性刺激的適應性反應。值得注意的是，兒童繼發性骨丟失的特點是緩慢而不易察覺的。與具有突出臨床表現的疾病相比，兒科醫師和外科醫師更容易忽略這樣的無癥狀性問題，其結果是未能及早發現骨質丟失，直至發生骨折或骨測量提示嚴重的骨折風險。

雖然并不了解所有的兒童繼發性骨丟失的易患因素，但可以推測其所涉及的機制。最常見的可能引起繼發性骨丟失的機制見表2。有些骨質丟失可繼發于機體對潛在因素的適應性反應，而有些可能是因素本身的間接結果。

表2 可能導致繼發性骨丟失的機制

引起骨丟失的兩個適應性反應是炎癥和應激反應，與此相關的信息大部分來自于燒傷后的骨質流失的研究。在炎癥反應中，白細胞介素1β和白細胞介素6刺激成骨細胞產生核轉錄因子κB配體，刺激骨髓干細胞分化成破骨細胞，從而增加骨吸收。在應激反應中，涉及產生大量的內源性糖皮質激素和兒茶酚胺，也刺激成骨細胞增加核轉錄因子κB配體的生產以及因此導致骨吸收活躍。還從燒傷研究中得知應激反應也會導致成骨細胞凋亡持續約2周[7]。此時盡管存在高循環水平的骨吸收細胞因子，實際上尿脫氧吡啶啉(Ⅰ型膠原蛋白障礙的生物標志物)是下降的[22]。內源性糖皮質激素不僅導致成骨細胞/骨細胞凋亡，還可以損害骨髓間充質干細胞分化為成骨細胞。因此，內源性糖皮質激素對骨骼產生雙相反應，急性期它們產生積極骨吸收，而慢性期則產生再生不良型骨。

另一種導致骨質丟失的機制涉及營養物質吸收不良，包括脂肪及伴隨的鈣和維生素D缺乏癥。對于正常的膠原蛋白的交聯所需要的鋅和銅也可以在某些情況下發生吸收不良。此外，堿性磷酸酶是一個鋅依賴性酶，是成骨細胞分化的一個標志。因此，鋅不足可能會導致成骨細胞功能異常。

肌肉減少癥或肌肉萎縮，由于骨骼肌負荷減少導致骨量丟失。同樣，制動或臥床休息可導致骨量丟失，可能是相同的機制，但后者是由交感神經系統和成骨細胞上的β腎上腺素受體介導的。肌肉萎縮的化學介質可能會影響骨質流失，但這種潛在的機制還有待評估。自身免疫性或浸潤性疾病及放射或藥物治療可能抑制骨髓間充質干細胞分化為成骨細胞，從而造成骨質丟失。

各種藥物也可導致骨質流失，其中最為眾所周知的是糖皮質激素。作為應激反應的結果，外源性和內源性類固醇表現為相同的形式。很多時候，醫師觀察到慢性炎癥性疾病的骨量丟失，但并不能確定是藥物抑或疾病本身引起。傳統的抗驚厥藥，如苯妥英鈉已經顯示通過干擾維生素D代謝并可能影響鈣吸收[22]導致大量骨丟失。具有骨髓抑制作用的藥物，如抗腫瘤的藥物或移植后的免疫抑制藥，尤其是他克莫司已被報道可造成骨質丟失[21]。使用利尿劑，特別是呋塞米可導致腎排泄鈣增加和可能出現的骨質流失。

激素缺乏及其他內分泌疾病在骨質流失中也扮演了角色，包括性腺功能不全和生長激素缺乏的重型地中海貧血患者。但所有導致骨吸收占優勢的因素并沒有得到確認。

4 診 斷

與成人骨質密度測定不同，對兒童骨密度的解釋是復雜的。目前美國和歐洲已制訂出適用于7歲及以上男女兒童的骨密度正常值[23-24]。然而，目前通用的容積骨密度測定并不能描述為代償丟失骨的生物力學改變而發生二次骨質流失所致骨容積的變化。雖然四肢骨骼的容積和強度可以安全地由周邊定量計算機斷層掃描測量，但由于缺少適用于中軸骨骼的低輻射量設備及相應的應用程序，在臨床中的應用仍然受到限制。因此，在大多數醫療機構中醫師受限于雙能量X射線吸收測定使用及兒科專用軟件。根據2007年國際密度測量學會會議制訂的兒童骨質疏松共識，最具價值的雙能量X射線吸收測定在兒科的應用是測量腰椎骨質密度和骨礦含量，以代表除頭部的全身骨密度。頭部的骨礦含量是無法測量的，因為顱骨是骨膜成骨，其性質和動力學均不同于骨皮質和骨小梁。由于全身骨骼包括80%的骨皮質和20%骨小梁，目前通常以腰椎骨質密度作為骨小梁的指標，而以除頭部的骨礦含量作為骨皮質的指標。

5 治 療

由于骨質疏松癥的確切致病機制并沒有闡明，也很難對其進行合理的特異性藥物治療，基因缺陷所致原發性骨質疏松癥可進行基因治療或干細胞移植。目前尚沒有一種藥物獲得美國食品藥品管理局的批準用于兒童骨質疏松的治療。在某些情況下，如X-連鎖低磷性佝僂病的治療僅僅是通過補充1,25-二羥維生素D3來維持正常的磷酸鹽循環水平。對兒童成骨不全癥使用靜脈雙膦酸鹽類藥物、特別是帕米膦酸二鈉治療，可以有效地減輕骨骼疼痛和降低脊椎骨折的風險[25]，但停止治療后仍可再出現骨痛和骨折。并且雙膦酸鹽類藥物并無影響兒童身體發育的不良反應。有學者主張帕米膦酸應使用至達到預期值骨量，甚至更長時間。對于帕米膦酸二鈉短程使用的成功病例，其原因并不是很清楚。或許這樣的患者即使骨質量差，但只要防止骨質進一步吸收，使其骨骼生物力學強度維持在一定水平，就可以顯著降低骨折的風險。

同化激素類藥物通常不適用于兒童以達到促進骨量增加和減少骨丟失的目的，事實上，燒傷患兒使用此類藥物后并不能預防骨丟失。可用于兒童的同化激素類藥物有兩種：重組人生長激素[26]和氧雄龍(oxandrolone)[27]，但兩者都會造成骨骺過早閉合和男性化。在成人中最有效的同化激素類藥物，重組人甲狀旁腺激素(recombinant human parathyroid hormone，rhPTH)，未被批準兒童使用，美國食品藥品管理局的試驗數據表明，rhPTH使骨肉瘤的發病率升高[28]。但成年人使用rhPTH并未發現骨肉瘤發病率升高，此外，在rhPTH治療甲狀旁腺功能減退癥兒童的長期隨訪研究中亦未發現骨肉瘤的發病率升高。迄今為止兒童骨質疏松癥的治療并無用藥指南可以借鑒，兒科醫師需要建立共識，選擇適當的用藥時機和藥物種類，以期獲得利益最大化。

在很多情況下，骨質丟失的原因是多方面的，處理也應個體化。如由于吸收不良或者反復感染的炎癥反應所致骨質丟失，適當的營養補充和抗生素使用是必要的。同樣，對于制動引起的骨丟失，無論是負重運動還是連續振動治療均應予以考慮。在處理與營養不良相關的肌肉萎縮病例時，滿足兒童的熱量和蛋白質的需求顯然是關鍵的。隨著醫療水平的提高，寄希望于探索更安全的抗腫瘤藥物，以減少對骨髓的抑制，減少骨質丟失。

6 小 結

兒童的骨質疏松可由原發性和繼發性骨丟失引起。原發性骨質丟失，包括基因突變和酶缺乏，使得膠原蛋白合成障礙和(或)骨礦物質丟失增加；而繼發性骨丟失是機體對各種急慢性疾病應激反應的結果。成人骨質疏松的診斷標準并不適用于兒童，應參考當地同年齡、同性別兒童腰椎骨質密度值及除頭部的骨礦含量值慎重作出診斷。廣大兒科醫師應加強對骨質丟失的認識，普及相關知識，適時選擇治療藥物及措施，減少骨質疏松的發生，提高生活質量。

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