地特胰島素對2型糖尿病患者體質量影響的臨床觀察

趙曉宏，陳 燦

(西安交通大學附屬三二○一醫院內分泌科,陜西 漢中 723000)

胰島素作為糖尿病治療的重要藥物之一，其增加體質量的負作用在一定程度上影響其臨床應用。由于體質量增加對遠期糖尿病患者的心血管事件發生風險及心血管事件死亡風險都呈正相關，目前越來越多的研究者開始關注糖尿病治療所引發的患者體質量增加。使用能夠減重或者對于體質量影響為中性的藥物則是未來糖尿病治療的趨勢和方向[1]。近年來，地特胰島素獨特的減少體質量增加的作用引起人們的興趣，但國內相關的報道較少，本研究對口服磺脲類失效的2型糖尿病患者起始地特胰島素治療，對比分析治療前后患者空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血紅蛋白(glycated haemoglobin,HbA1c)和體質量指數(body mass index,BMI)的變化，并采用BMI評估地特胰島素對患者體質量的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011年1月至2012年12月在西安交通大學附屬3201醫院內分泌科門診就診的口服磺脲類治療效果不佳而未曾接受胰島素治療的2型糖尿病患者72例(排除眼腎心及神經系統有嚴重并發癥者)，堅持完成試驗的66例患者納入本研究。以BMI作為患者體質量的評估標準將患者分為3組：BMI<24 kg/m2者20例(A組)，其中男13例，女7例，年齡37～55(46.3±8.4)歲；24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2者22例(B組)，其中男14例，女8例，年齡34～54(44.2±9.6)歲； BMI≥28 kg/m2者24例(C組)，其中男16例，女性8例，年齡36～54(44.9±8.8)歲。三組患者在年齡、性別等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 為避免口服降糖藥物對體質量判斷的影響，入選患者均停用以往所有口服降糖藥物1周，治療前為所有患者進行正規糖尿病飲食和運動治療指導以及自我血糖監測的培訓，并簽署治療知情同意書。所有患者治療前均進行FPG及HbA1c檢測，并測量身高、體質量，計算BMI。地特胰島素(諾和諾德公司生產)起始劑量為0.2 U/(kg·d),于每晚睡前(22:00左右)皮下注射。治療過程中記錄每日的胰島素用量，每3日測1次FPG，并據血糖逐漸調整地特胰島素的劑量，直至FPG達標(FPG<7 mmol/L)。治療結束(6個月)后復查FPG及HbA1c，測量身高、體質量，再次計算BMI，對比分析治療前后患者的血糖水平以及體質量變化。

2 結 果

2.1三組患者治療前后FPG、HbA1c、BMI的比較 FPG水平治療前后比較，三組均較治療前顯著降低(P<0.05)，治療前三組間FPG比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后三組間FPG比較差異有統計學意義(P<0.05)，且C組FPG水平低于A組(q=46.85,P<0.05)。HbA1c值治療前后比較，三組均低較治療前顯著降低(P<0.05)，治療前和治療后三組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。BMI治療前后比較，C組較治療前顯著降低(P<0.05)；治療前，三組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，且A組顯著低于B組和C組(q=78.55,P=0.01；q=267.43，P=0.00)，B組顯著低于C組(q=74.72,P=0.01)；治療后，三組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，且A組顯著低于B組和C組(q=76.20,P=0.01；q=198.65，P=0.00)，B組顯著低于C組(q=46.92,P=0.04)(表1)。

A組：BMI<24 kg/m2者；B組：24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2者；C組：BMI≥28 kg/m2者FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；BMI：體質量指數

2.2三組患者地特胰島素用量比較 A組地特胰島素用量為(13.45±1.47) U，B組為(14.73±1.42) U，C組為(18.88±2.66) U，三組間比較差異有統計學意義(F=78.10，P=0.02)，組間兩兩比較結果顯示：A組與B組比較差異無統計學意義(q=5.36,P=0.68)，C組胰島素用量顯著高于A組(q=214.84,P=0.00)、B組(q=92.16,P=0.00)(圖1)。

※與C組比較，P<0.05；A組：BMI<24 kg/m2者；B組：24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2者；C組：BMI≥28 kg/m2者

2.3不良反應情況 66例患者治療過程中僅C組有1例發生一次可感知低血糖，主要癥狀為心慌、出汗，當時血糖為3.2 mmol/L，進食后癥狀很快緩解。其余均未報告出現不良反應。

3 討 論

體質量增加(超重和肥胖)為2型糖尿病重要的發病原因之一，因此在很好地控制血糖的同時，應盡量減少甚至避免體質量的增加。然而，不同的藥物在降糖的同時，都不可避免的帶來一些不良反應。外源性胰島素是有效的降糖治療方式，其主要的不良反應是低血糖和體質量增加。注射外源性胰島素后，能促進全身組織細胞對葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原的分解和糖原異生，因此，胰島素具有良好的降低血糖的作用，同時促進脂肪細胞內中性脂肪合成并抑制其分解，在脂肪組織中引起脂肪沉積，從而導致肥胖。其次，糖尿病患者在接受外源性胰島素劑量偏大時，易產生低血糖的饑餓感，從而導致食欲和攝入量增加而產生肥胖。UKPDS研究[2]、DCCT研究[3]以及Nichols等[4]研究均顯示，胰島素治療可引起患者不同程度的體質量增加，因此，與胰島素治療相關的體質量增加成為糖尿病患者接受胰島素治療時的主要顧慮。

地特胰島素是一種新型的長效胰島素類似物，其在良好控制血糖的同時，并不引起顯著的體質量增加。這方面的研究國外相對較早，報道較多。Philis-Tsimikas等[5]研究、PREDICTIVETM研究[6]以及Rosenstock等[7]研究均表明，睡前一次地特胰島素與甘精胰島素達到的血糖控制相似，但地特胰島素顯著減少了患者的體質量增加，且基線BMI越高，體質量降低越顯著。

本研究結果顯示，各組治療后FPG、HbA1c均較前顯著降低，而BMI增加在A組并不顯著，B組BMI略有降低，但無顯著性差異，而C組降低相對較為顯著。A、B、C三組治療結束時組間FPG、HbA1c比較無顯著性差異，但地特胰島素用量差異較為顯著，C組劑量顯著高于A、B兩組。表明地特胰島素可有效控制不同BMI患者的血糖，低血糖發生少。在達到相似療效的情況下肥胖患者的胰島素用量仍然高于體質量正常和超重患者，這與其他基礎胰島素相似，

但對體質量的影響地特胰島素顯著優于其他基礎胰島素。而且本研究結果提示了一種趨勢，即隨著BMI增加，地特胰島素可有效降低與胰島素治療相關的體質量增加，尤其是肥胖患者的體質量甚至有一定程度的降低，這與國外研究結果[5-7]相似。

至于地特胰島素可降低與胰島素治療相關體質量增加的確切機制目前仍不十分清楚?？赡艿臋C制為[8]:①由于地特胰島素本身的結構特點和理化特性使得它進入人體后以緩慢、穩定的速率被吸收,有效地減少了血糖波動和個體變異性,能夠帶來持久、穩定的基礎血糖控制,降低了低血糖發生率,從而減少針對低血糖的防御性食物攝入,減少體質量增加。②皮下注射地特胰島素后，在外周體循環中,98%以上地特胰島素與血漿白蛋白動態結合,這種結合使地特胰島素不能透過毛細血管壁進入周圍組織,但可以通過肝竇進入肝細胞,這樣大部分胰島素首先在肝臟發揮作用,抑制肝臟內源性葡萄糖產生。地特胰島素這種肝臟和外周組織的分布,更接近生理性胰島素分泌。而越能模擬生理狀態下胰島素特征的胰島素制劑，則越少引起體質量增加[9]。因此，地特胰島素可減輕外周組織的過度胰島素化，減少了外周脂肪的合成。③近年來一些研究表明,在腦組織中,胰島素通過胰島素受體和胰島素受體底物的信號轉導通路對能量代謝和食欲的調節起重要作用。地特胰島素的脂肪酸側鏈能使其更容易通過血腦屏障，增加它在大腦中的濃度，克服中樞神經系統中的胰島素抵抗，充分發揮胰島素在中樞的調節作用，從而起到抑制食欲、減少攝食、降低體質量的作用[10-11]。

總之，地特胰島素與其他基礎胰島素一樣，能有效控制不同BMI患者的血糖，而低血糖發生率相對較低，尤其是可降低與胰島素治療相關的體質量增加的獨特作用在很大程度上減少了患者對胰島素使用的顧慮，為體質量超標的糖尿病患者帶來了福音，尤其是肥胖患者可能從中獲益更多。

[1] 母義明.地特胰島素在糖尿病治療中的應用與體重控制[J].中國糖尿病雜志,2012,20(5):397-399.

[2] No authors listed.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)[J].Lancet,1998,352(9193):837-853.

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