四逆湯的化學成分及藥用價值研究

楊春燕，張國升，李啟照，薛志紅

（安徽新華學院，安徽 合肥 230088）

1 四逆湯化學成分研究

通過現代臨床試驗和大量動物實驗研究發現，四逆湯對動脈粥樣硬化、高脂血癥、高血壓有良好的治療效果，對心肌缺血、低氧、動物免疫調節、腸黏膜保護及腦缺血損傷等都具有非常好的治療作用[4]，四逆湯的君藥為附子.附子具有回陽救逆，補火助陽，逐風寒濕邪之功效.主治亡陽虛脫，肢冷脈微，陽痿，宮冷，心腹冷痛，虛寒吐瀉，陰寒水腫，寒濕痹痛等.附子的主要化學成分包括烏頭生物堿、脂類、醇胺及多糖等.其中，烏頭生物堿是附子的主要有效成分，也是毒性成分.烏頭生物堿包括二萜雙酯型生物堿和脂類生物堿.二萜雙酯型生物堿包括烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿.二萜雙酯型烏頭類生物堿經過水解，脫去乙酰基生成單脂型二萜生物堿（如苯甲酰烏頭堿），再繼續水解單脂型二萜生物堿失去苯甲酰基生成烏頭原堿.經過兩次水解作用，附子的毒性明顯減弱，藥效明顯降低.中藥甘草為多年生豆科植物的根莖，主要成分包括甘甘草酸、甘草次酸、草甜素、甘草黃甙（甘草甙）、甘草素、甘草苦甙、異甘草黃甙、二羥基甘草次酸、甘草西定、甘草醇、5-0-甲基甘草醇等.甘草酸又稱甘草甜素，為甘草的代表性成分之一，具有保肝、抗炎及免疫調節等功能[5].甘草中的甘草次酸能與附子中的烏頭生物堿形成不溶性絡合物，從而抗附子引起心律失常，同時甘草次酸能夠改善人體代謝性酸中毒，增強組織用氧能力.干姜主要含有姜烯、水芹烯、姜酮等揮發油，此外含有6-姜辣磺酸、5-外-羥基龍腦-2-O-β-D-吡喃葡萄糖甙、姜糖脂等成分.干姜對附子有解毒作用，但毒性低于甘草.

2 四逆湯的作用機制研究

四逆湯中君藥附子具有回陽救逆之效，但毒性極大，能產生嘴唇、兩手、胸口發麻，視物花白，全身發麻等癥狀.中藥方劑中，附子配伍甘草用以克其毒，從而“解毒存性”，故有“附子之性急，得甘草而后緩”之說.附子與甘草配伍后，其作用機制包括：首先是附子中的毒性成分烏頭堿與甘草中的解毒成分甘草酸結合成鹽，結合鹽逐步釋放出游離甘草酸和游離烏頭堿，同時結合鹽釋放的甘草酸又能促進烏頭堿的水解.烏頭堿與甘草酸絡合鹽起到了緩和毒性的作用，而甘草酸促進烏頭堿的水解則起到了解毒的功效，即達到了“解毒存性”的目的.徐姍瑤分別采用單煎附子、合煎附子與甘草、附子與甘草酸、附子與甘草次酸等方式，用動物實驗研究四種不同煎液給藥途徑其所含的毒性大小[6].通過研究表明，甘草與附子合煎較附子單煎能顯著減少烏頭堿和次烏頭堿的煎出量，從而降低對動物的毒性作用；分別將附子與甘草酸、甘草次酸合煎，烏頭堿的煎出量較單煎附子顯著增加，說明甘草酸和甘草次酸能促進附子中毒性生物堿的溶出.動物實驗表明，當注射給藥時，附子與甘草酸和甘草次酸合煎液的毒性較單煎液明顯增強；當口服給藥時，子與甘草酸和甘草次酸合煎液的毒性較注射給藥明顯減小，研究結果說明甘草解毒機制之一是甘草中的甘草酸和甘草次酸與烏頭類生物堿結合成鹽能減緩毒性成分烏頭類生物堿在體內的吸收.

3 四逆湯的藥用價值

3.1 抗休克作用

四逆湯對休克的各期均有作用，可有效對抗休克癥狀的惡化.四逆湯對失血性休克和心源性休克具有明顯的升壓和強心作用，能明顯增強離體心肌和在體心肌的收縮力，同時通過擴張冠脈增加心肌血流量、改善心肌供氧條件、能量代謝及抗自由基等途徑保護心肌.

3.2 免疫調節作用

糖皮質激素是由腎上腺皮質中束狀帶分泌的一類甾體激素，具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克作用[7].巨噬細胞是一種位于組織內的白血球，其主要功能是以固定細胞或游離細胞形式對殘片細胞和病原體進行吞噬、溶菌作用，并激活淋巴球細胞或其他免疫細胞，使其對病原體作出相應的免疫反應作用.巨噬細胞在發揮作用時，吞噬功能和血清溶菌酶在吞噬、消化過程中起著極大的作用.當機體處在非生理狀態時,免疫功能處于低下狀態.四逆湯具有促進巨噬細胞吞噬功能和增加血清溶菌酶的調節作用[8].體內的免疫活性細胞包括T淋巴細胞和B淋巴細胞.四逆湯能夠調節和促進T淋巴細胞介導的免疫應答,但對B淋巴細胞介導的免疫應答有抑制作用，同時可以促進血清溶菌酶的調節活性，從而發揮免疫調節作用.

3.3 保護心肌的作用

氧自由基過量生成導致心肌組織損傷[9].四逆湯保護心肌的原理是：抗氧化酶能夠有效地清除機體內過量的氧自由基,對心肌起到很好的保護作用.抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、硫氧還蛋白過氧化物酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶等.四逆湯煎劑的主要成分烏頭類生物堿,能明顯升高機體內局部組織的抗氧化酶的活性,同時增加心肌局部組織抗氧化酶的含量,從而發揮清除自由基、保護體外循環心肌缺血損傷的作用[10].四逆湯能增加體內心肌細胞的氧利用率,恢復和增強氧化磷酸化功能,并能增加心肌三磷酸腺苷的合成,從而達到保護心肌的目的.

3.4 保護腦缺血后損傷作用

顏建云等采用大鼠大腦中動脈局部阻塞模型(McAo)，觀察四逆湯對腦缺血大鼠丙二醛(MDA)和神經酰胺含量、以及超氧化物歧化酶(SOD)活性的影響，結果表明，四逆湯能對局部腦缺血大鼠產生保護作用，其可能機制是減輕氧化損傷，減少神經酰胺的生成量[11].

3.5 降低血壓作用

高血壓是一種以動脈壓升高為特征，可伴有心臟、血管、腦和腎臟等器官功能性或器質性改變的全身性疾病，發病機制為體內血管收縮因子導致血壓升高，進而刺激體內大血管、微血管及心臟組織器官的生長和重塑.崇卓等人通過大鼠實驗證明，四逆湯可以使腎性高血壓大鼠的血壓降至正常水平，并能使腎入球小動脈壁厚度顯著變薄，心肌細胞橫截面積顯著減小，腦病變顯著減輕.四逆湯具有降壓作用，能夠有效地減輕或者逆轉高血壓大鼠心血管系統以及靶器官的病理改變[12].

3.6 保護腸黏膜作用

當人體發生失血性休克時，分布在絨毛頂部的小腸上皮細胞是小腸組織最先受損的細胞.當機體處在高代謝的狀態時，體內線粒體對缺氧異常敏感.尤其在缺血過程中,線粒體比其他細胞器的變化更為顯著[13].研究表明[14],四逆湯可使小腸微絨毛、線粒體受損程度明顯輕于模型組,同時可增加線粒體數目,從而使體內氧供給充足，代謝穩定.劉克玄等[15]研究證實,四逆湯具有抗I/R后腸黏膜細胞凋亡的功能,證實與它清除氧自由基、抑制SMase的基因表達、減少神經酞胺的生成、升高SOD活性、降低MDA含量、抑制腸黏膜細胞凋亡有關.

4 四逆湯的前景展望

近年來，大量醫學、藥學工作者應用化學分析方法和藥理實驗等對四逆湯進行研究，尤其對配伍應用和解毒作用機制方面進行了大量研究，這些研究使四逆湯的發展得到了極大提高.由于現代實驗條件的局限性以及對組方成分認識有限性，對實驗中部分甘草干姜解附子毒的作用機制仍無法明確解釋，其確切機理有待進一步研究.中藥現代化的研究，將會使中醫藥經典方劑的研究邁向新的臺階.

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