腎上腺素能受體影響腫瘤發生發展的研究進展

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(1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193)

腎上腺素能受體影響腫瘤發生發展的研究進展

管素芬1，夏天2*

(1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193)

研究認為，腎上腺素能受體在某些外在因素或者藥物的作用下被各種腫瘤所激活，并通過一定的信號轉導通路引發一系列的效應，進而調節腫瘤的發生與發展。研究腎上腺素能受體信號調節腫瘤細胞的過程，可以更全面掌握腫瘤的形成及發展機制，從而為腫瘤的預防和治療開辟新的途徑。

腎上腺素能受體;α-AR;β-AR;腫瘤;信號轉導;細胞周期

近年來，兒茶酚胺類激素及其受體對腫瘤發生、發展的影響是研究的一個熱點[1]。腎上腺素能受體(AR)是一種G蛋白偶聯受體，其作用方式多樣,被活化后可以通過不同的信號轉導方式對腫瘤細胞造成影響。本文就腎上腺素能受體對腫瘤的影響作一綜述。

1 腎上腺素能受體的亞型

腎上腺素能受體有2種分型，分別為α受體和β受體，而這2種受體又細分為若干受體亞型[2]。其亞型包括3個α1亞型(α1a,α1b,α1c),3個α2亞型(α2A,α2B,α2C)和3個β亞型(β1,β2,β3)。三個α1亞型的受體與藥理學分類的α1受體亞型有一定差異[3]。

2 腎上腺素能受體信號轉導通路

已經發現腎上腺素能受體的信號轉導通路能調節多種腫瘤細胞過程，包括細胞增殖，細胞凋亡，細胞趨化、轉移及侵襲等[4]。

2.1 α腎上腺素能受體 α腎上腺素能受體(α-AR)主要通過激酶系統、耦聯離子通道等調控腫瘤的發生與發展。研究發現慢性心理應激引起的腎上腺素分泌增多可激活α2-AR-MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)通路上調ABCB1基因的表達，從而引起結腸癌細胞的多藥耐藥反應，使得化療的難度增加[5]。洛杉磯加州大學醫學院[6]對乳腺癌細胞的研究中發現，α1-AR抑制劑多沙唑嗪可以阻斷EGFR(生長因子受體)和NF-KappaB(核轉錄因子)的信號轉導通路，同時降低ERK1/2(細胞外信號調節激酶1/2)水平，從而達到抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡的效用。

Thebault S等[7]通過對人類前列腺癌上皮細胞和前列腺癌細胞這2種細胞株研究發現，激活α1-AR后，其可以通過二酰甘油(DAG)門控耦合質膜上的陽離子通道形成陽離子膜電流，引發鈣離子的涌入，從而促進前列腺癌細胞的增殖。在對倉鼠成纖維細胞的研究[8]中發現,在鈉氫轉換器(NHE1)的作用下α1-AR能夠提高MMP-9(基質金屬蛋白酶9)的表達水平，從而可以促進癌細胞的侵襲與轉移。

2.2 β腎上腺素能受體 β腎上腺素能受體(β-AR)主要通過cAMP-PKA信號轉導途徑影響腫瘤的發生發展。研究表明，多種腫瘤細胞中的β腎上腺素能受體(β-AR)活化后產生第二信使cAMP(環磷酸腺苷)，繼而通過激活cAMP依賴的PKA(蛋白激酶A)通路調控腫瘤的發展[9]。在肝癌的細胞實驗中，Kassahun等[10]發現激活腫瘤細胞內β-AR后可增加AC(腺苷酸環化酶)的應答性。經過cAMP通路后活化β2-AR可降低VLA-4(一種整合素)的親和力，促使腫瘤細胞侵襲血管[11]。另有研究[12]發現,β-AR通過cAMP-PKA信號轉導通路可增強腫瘤的血管形成，上調MMP-2和MMP-9(基質金屬蛋白酶2、9)、VEGF(血管內皮生長因子)等分子的表達水平，從而促進腫瘤的生成。美國田納西大學在吸煙與非小細胞肺癌的關系研究[13]中發現,煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)與p-CREB和p-ERK1/2神經遞質可以刺激NE(去甲腎上腺素)的合成,而NE可以在cAMP通路下導致促瘤效應。

除了上述的cAMP通路外，β-AR亦可通過激酶系統影響腫瘤的發生發展。Kimura等[14]在研究卵巢癌的過程中發現促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)的一個下游分子(β-AR)可通過絲裂原活化蛋白激酶——Erk激酶通路影響卵巢癌的發展。另有研究[15]表明，NNK(煙草致癌原)活化β1-AR/β2-AR后可進一步磷酸化Erk1/2激酶，從而導致胰腺癌的發生。在胰腺癌的研究中，Huang XY等[16]發現β-AR激動劑NE能促進P38/MAPK磷酸化，增加PANC-1細胞的S期數量，同時減少G1和G2期數量，并能顯著增強PANC-1細胞增殖、遷移和侵襲。而Schuller等[17]在對人類小細胞肺癌的研究之中亦得到了相似的結論：在胰腺癌的研究中首次表明肺癌中β-AR-PKA/CREB介導的信號通路也發揮了作用。另外，Dhar MS等[18]在乳腺癌研究中發現β-AR能與G蛋白內向整流鉀通道(GIRK)偶聯，以此促進乳腺癌細胞的生長。

除以上機制外，亦有β-AR的其他信號轉導途徑。如法國里爾大學[19]通過乳腺癌細胞實驗證明了HIC1是β2-AR的直接靶基因，通過激動劑刺激β2-AR增加了高度惡性的MDA-MB-231乳腺癌細胞。同時Campbell等[20]對乳腺癌骨轉移的細胞實驗發現，骨髓成骨細胞中RANKL(核因子KB受體活化因子配體)表達在β-AR活化后通過獨立的SDF1-CXCR4信號增加了體外的轉移性MDA-231細胞的遷移。

3 腎上腺素能受體與腫瘤細胞周期

眾所周知，由于腫瘤細胞周期的調節失控可以影響腫瘤的發生與發展。在對胃癌的一項研究[21]中發現,尼古丁活化β-AR后可激活COX-2(環氧合酶-2)從而進一步影響細胞周期蛋白,促使細胞周期中G1期向S期的過渡，從而增加癌細胞的生長。而復旦大學兒童醫院研究[22]發現，β-AR拮抗劑能抑制嬰幼兒血管瘤細胞G0/G1期,降低相關蛋白D1、CDK-4、CDK-6的表達從而抑制細胞的增殖。除此之外，Liao X等[23]亦對2種胃腺癌細胞株(SGC-7901 and BGC-823)進行研究，發現β-AR拮抗劑普萘洛爾通過下游NF-κB-VEGF/MMP-2/9/COX-2通路抑制細胞G0/G1期與G2/M期，從而抑制細胞增殖，并用Annexin V染色法測定其誘導細胞凋亡的細胞株。

Ishizuka T等[24]通過培養白血病抑制因子誘導的多功能小鼠干細胞發現，刺激α1-AR能促進細胞S期與G2/M期，同時抑制G1期，進而增強小鼠干細胞DNA的合成，促進干細胞增殖，達到治療白血病的目的。在胰腺癌研究[25]中發現，β-AR拮抗劑可以阻斷NF-κB、細胞外信號調節激酶和Akt途徑，通過誘導上游分子RAS使胰腺癌細胞停滯于G1/S期,從而達到抑制細胞增殖與侵襲以及刺激細胞凋亡的作用。

4 腎上腺素能受體的其他作用

腎上腺素能受體對相關基因的調控與腫瘤的發生發展有一定的關系。Perez-Sayans M利用DNA微陣列的基因的差異表達發現，在口腔鱗狀細胞癌中β2-AR活化后可以導致ADRBK2基因的表達上調[26]。Park J K等[27]發現β2-AR激動劑能增加胰腺癌細胞中miR-132與miR-212表達。此外，Sayed D等[28]研究發現,β-AR可以刺激microRNA-21上調與SPRY2(一種磷蛋白)下調的表達水平,從而使結腸癌癌細胞突起生成增多，利于其侵襲與擴散。

5 小結

除了大量資料表明腎上腺素能受體具有促瘤效應之外，也有研究發現腎上腺素能受體具備抑瘤作用，其對抑癌基因和調節細胞凋亡的相關分子也有影響[29]。大量資料證實腎上腺素能受體對腫瘤的發生與發展起著重要的作用，通過研究腎上腺素能受體信號調節腫瘤細胞的過程，可以更全面掌握腫瘤的形成及發展機制，為腫瘤的預防和治療開辟新的途徑。

[1]Perrone M G,Notarnicola M,Caruso M G,et al.Upregulation of beta3-adrenergic receptor mRNA in human colon cancer:a preliminary study[J].Oncology,2008,75(3/4):224-229.

[2]鄭恒,錢家慶.腎上腺素受體信號轉導通路對心功能的調節及機制[J].國外醫學(生理、病理科學與臨床分冊),2000(4):303-305.

[3] Bylund D B.Subtypes of α1-and α2-adrenergic receptors[J].The FASEB journal,1992,6(3):832-839.

[4]Cole S W,Sood A K.Molecular pathways:beta-adrenergic signaling in cancer[J].Clin Cancer Res,2012,18(5):1201-1206.

[5]Yao H,Duan Z,Wang M,et al.Adrenaline induces chemoresistance in HT-29 colon adenocarcinoma cells[J].Cancer Genet Cytogenet,2009,190(2):81-87.

[6]Hui H X,Fernando M A,Heaney A P.The alpha(1)-adrenergic receptor antagonist doxazosin inhibits EGFR and NF-kappa B signalling to induce breast cancer cell apoptosis[J].Eur J Cancer,2008,44(1):160-166.

[7]Thebault S,Roudbaraki M,Sydorenko V,et al.Alpha1-adrenergic receptors activate Ca(2+)-permeable cationic channels in prostate cancer epithelial cells[J].J Clin Invest,2003,111(11):1691-1701.

[8]Taves J,Rastedt D,Canine J,et al.Sodium Hydrogen exchanger and phospholipase D are required for alpha1-adrenergic receptor stimulation of metalloproteinase-9 and cellular invasion in CCL39 fibroblasts[J].Arch Biochem Biophys,2008,477(1):60-66.

[9]Akhter S A,Milano C A,Shotwell K F,et al.Transgenic mice with cardiac overexpression of alpha1B-adrenergic receptors.In vivo alpha1-adrenergic receptor-mediated regulation of beta-adrenergic signaling[J].J Biol Chem,1997,272(34):21253-21259.

[10]Kassahun W T,Guenl B,Ungemach F R,et al.Expression and functional coupling of liver beta(2)-Adrenoceptors in the human hepatocellular carcinoma[J].Pharmacology,2012,89(5/6):313-320.

[11]Chigaev A,Waller A,Amit O,et al.Galphas-coupled receptor signaling actively down-regulates α4β1-integrin affinity:A possible mechanism for cell de-adhesion[J].BMC Immunol,2008,9(1):26.

[12]Thaker P H,Lutgendorf S K,Sood A K.The neuroendocrine impact of chronic stress on cancer[J].Cell Cycle,2007,6(4):430-433.

[13]Al-Wadei H A N,Al-Wadei M H,Schuller H M.Cooperative regulation of non-small cell lung carcinoma by nicotinic and beta-adrenergic receptors:a novel target for intervention[J].PLoS One,2012,7(1):e29915.

[14]Kimura A,Ohmichi M,Kurachi H,et al.Role of mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase cascade in gonadotropin-releasing hormone-induced growth inhibition of a human ovarian cancer cell line[J].Cancer Res,1999,59(20):5133-5142.

[15]Askari M D,Tsao M S,Schuller H M.The tobacco-specific carcinogen,4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone stimulates proliferation of immortalized human pancreatic duct epithelia through beta-adrenergic transactivation of EGF receptors[J].J Cancer Res Clin Oncol,2005,131(10):639-648.

[16]Huang X Y,Wang H C,Yuan Z,et al.Norepinephrine stimulates pancreatic cancer cell proliferation,migration and invasion via beta-Adrenergic Receptor-Dependent activation of P38/MAPK pathway[J].Hepatogastroenterology,2012,59(115):889-893.

[17]Schuller H M.Nitrosamines as nicotinic receptor ligands[J].Life Sci,2007,80(24/25):2274-2280.

[18]Dhar M S,Plummer H K.Protein expression of G-protein inwardly rectifying potassium channels (GIRK) in breast cancer cells[J].BMC physiology,2006,6(1):8.

[19]Boulay G,Malaquin N,Loison I,et al.Loss of hypermethylated in cancer 1 (HIC1) in breast cancer cells contributes to stress-induced migration and invasion through β-2 adrenergic receptor (ADRB2) misregulation[J].J Biol Chem,2012,287(8):5379-5389.

[20]Campbell J P,Karolak M R,Ma Y,et al.Stimulation of host bone marrow stromal cells by sympathetic nerves promotes breast cancer bone metastasis in mice[J].PLoS biology,2012,10(7):e1001363.

[21]Shin V Y,Jin H C,Ng E K,et al.Nicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone induce cyclooxygenase-2 activity in human gastric cancer cells:Involvement of nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) and beta-adrenergic receptor signaling pathways[J].Toxicol Appl Pharmacol,2008,233(2):254-261.

[22]Ji Y,Chen S,Li K,et al.The role of beta-adrenergic receptor signaling in the proliferation of hemangioma-derived endothelial cells[J].Cell Div,2013,8(1):1.

[23]Liao X,Che X,Zhao W,et al.The β-adrenoceptor antagonist,propranolol,induces human gastric cancer cell apoptosis and cell cycle arrest via inhibiting nuclear factor κB signaling[J].Oncol Rep,2010,24(6):1669-1676.

[24]Ishizuka T,Watanabe Y.α-Adrenoceptor stimulation enhances leukemia inhibitory factor-induced proliferation of mouse-induced pluripotent stem cells[J].Eur J Pharmacol,2011,668(1/2):42-56.

[25]Zhang D,Ma Q,Wang Z,et al.β2-adrenoceptor blockage induces G1/S phase arrest and apoptosis in pancreatic cancer cells via Ras/Akt/NFκB pathway[J].Mol Cancer,2011,10:146.

[26]Pérez-Sayáns M,Somoza-Martín J M,Barros-Angueira F,et al.Activity of β2-adrenergic receptor in oral squamous cell carcinoma is mediated by overexpression of the ADRBK2 gene:a pilot study[J].Biotechnic & Histochemistry,2012,87(3):179-186.

[27]Park J K,Henry J C,Jiang J,et al.miR-132 and miR-212 are increased in pancreatic cancer and target the retinoblastoma tumor suppressor[J].Biochem Biophys Res Commun,2011,406(4):518-523.

[28]Sayed D,Rane S,Lypowy J,et al.MicroRNA-21 targets Sprouty2 and promotes cellular outgrowths[J].Mol Biol Cell,2008,19(8):3272-3282.

[29]Thompson T C.Suppression of tumor suppressors in prostate cancer:The emergence of a novel oncogenic pathway[J].Cancer Cell,2007,12(5):405-407.

Effectontheoccurrenceanddevelopmentoftumorbyadrenergicreceptor:areview

GUAN Sufen1,XIA Tian2*

(1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.First Hospital Affiliated to Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China)

In recent years,many studies suggest that adrenergic receptor is activated by various tumors in some external factors or the drug,and regulate the occurrence and development of tumor by certain signal transduction pathways triggering a series of effects,which is helpful to further understand the mechanism of the occurrence and development of tumor,thus providing a new direction for the prevention and treatment of tumor.

adrenergic receptor;α-AR;β-AR;tumor;signal transduction;;cell cycle

10.13463/j.cnki.cczyy.2014.05.076

國家自然科學基金“基于腎上腺素能受體信號轉導途徑研究肝郁—心理應激對子宮肌瘤ER、PR的影響”(81072838)。

管素芬(1987-)，女，博士研究生。研究方向：中醫婦科學。

] 夏 天，主任醫師，電子信箱:xiatian76@163.com。

R273

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：2095-6258(2014)05-0959-04

2014-06-03)

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