痛風及高尿酸血癥藥物治療研究進展

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(1.吉林市疾病預防控制中心，吉林 吉林 132001；2.吉林市衛生局，吉林 吉林 132011)

痛風及高尿酸血癥藥物治療研究進展

聶穎1，王文軍2*

(1.吉林市疾病預防控制中心，吉林 吉林 132001；2.吉林市衛生局，吉林 吉林 132011)

目前原發性痛風尚不能根治，主要通過藥物治療來控制血尿酸在360 μmol/L以下、伴痛風石患者血尿酸控制在238 μmol/L。目前常用的治療藥物主要包括作用于中性粒細胞治療急性痛風的秋水仙堿、選擇性與非選擇性環氧化酶抑制劑、非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑、別嘌醇等。

痛風；高尿酸血癥；秋水仙堿

痛風是嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少導致高尿酸血癥、尿酸鹽沉積為特征性表現的異質性疾病，臨床表現主要包括急慢性關節炎、痛風石、間質性腎炎、尿酸性尿路結石等，關節病變嚴重者可出現關節畸形及功能障礙。近年來部分地區的流行病學研究顯示，高尿酸血癥及痛風的患病率呈明顯升高趨勢[1]。目前原發性痛風尚不能根治，主要通過藥物治療來控制血尿酸在360 μmol/L以下、伴痛風石患者血尿酸控制在238 μmol/L以下達到治療目的。本文就近年來治療痛風藥物的臨床應用及進展作一概述。

1 治療急性痛風性關節炎的藥物

此類藥物可迅速緩解急性痛風癥狀，終止痛風急性發作，但控制急性期炎癥的藥物大多不能降低血尿酸水平。

1.1 秋水仙堿 秋水仙堿曾是治療痛風的一線藥物，其作用機制是通過抑制中性粒細胞浸潤和乳酸形成阻止關節炎癥的發生，不良反應及治療窗窄限制了秋水仙堿在臨床的應用。秋水仙堿靜脈注射劑量過大易引起中毒，臨床已經禁止靜脈使用[2-3]。

1.2 非甾體類抗炎藥(NSAIDs) NSAIDs治療急性痛風主要用于不能耐受秋水仙堿的患者，或與秋水仙堿合用以提高止痛效果。1)非選擇性NSAIDs：抑制COX-2產生治療作用的同時抑制COX-1產生不良反應。2)選擇性NSAIDs：為COX-2抑制劑，與非選擇性NSAIDs比較臨床療效相當、不良反應發生率降低50%[4-6]。

1.3 糖皮質激素或ACTH 糖皮質激素或ACTH適用于急性痛風發作伴有嚴重全身癥狀，而秋水仙堿、NSAIDs無效者。此類藥物易出現停藥反應，最好同時應用維持量秋水仙堿。

1.4 IL-1受體拮抗劑 IL-1受體拮抗劑是針對炎性細胞因子進行發揮藥理作用的一類新型抗痛風藥物[7]。IL-1受體抗劑目前不是治療急性痛風一線藥物，但會使不適用于標準治療的患者獲益。

1.4.1 利洛納塞 (rilonacept) 利洛納塞通過阻斷白介素-1 與細胞表面受體的結合治療炎癥、緩解疾病。Terkeltaub等[8]以安慰劑為對照觀察rilonacept對慢性活動性痛風性關節炎的治療作用，結果顯示可顯著緩解疼痛。

1.4.2 卡那奴單抗(canakinumab) 2010年歐洲抗風濕病聯盟年會臨床研究報告顯示，IL-1β阻滯劑人源化單克隆抗體卡那奴單抗與秋水仙堿相比減少了48%～75%的痛風發作;So等[9]進行了一項針對抗感染藥物療效不佳的頑固性痛風的臨床試驗，結果顯示與曲安奈德相比其可有效地緩解疼痛，痛風發作率下降94%,但此藥有較高的不良反應發生率。

1.4.3 阿那白滯素(anakinra) IL-1β受體拮抗劑阿那白滯素與IL-1β受體結合,阻斷信號傳遞,降低炎癥反應的發生,可用于別嘌醇治療后痛風復發的患者[10]。

1.4.4 Caspase-1抑制劑 Vertex 公司研發的特異性Caspase-1抑制劑VX-740，VX-765可抑制IL-1β的產生。VX-740因肝毒性已終止臨床試驗,VX-765體外實驗研究顯示的抗感染作用與氫化波尼松的效果相當，兩藥的藥理學作用及安全性有待進一步研究評價[11]。

2 防治高尿酸血癥的藥物

2.1 抑制尿酸生成藥

2.1.1 黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑 通過抑制XO,減少尿酸生成。適用于尿酸生成過多者，或不適于使用促進尿酸排泄藥者。1)別嘌醇。在急性痛風發作平息至少2周后從小劑量開始,逐漸加量，根據尿酸的目標水平逐步調整劑量并長期維持。應用時注意其不良反應[12]。2)奧昔嘌呤:奧昔嘌呤是別嘌醇的活性代謝物，藥理作用機制與別嘌醇相似，對黃嘌呤氧化酶有更強的抑制作用，主要用于別嘌呤醇治療無效者[13]。

2.1.2 非嘌呤類抑制劑 因嘌呤類似物及其代謝產物需經腎排泄,增大了腎功能不全患者不良反應發生率。非布索坦能夠高效抑制氧化、還原形式黃嘌呤氧化酶且具有高度選擇性，與別嘌醇相比用藥劑量小、不會對其他嘧啶代謝酶有影響[14]，對大部分痛風的患者安全有效，在治療痛風上有很好的應用前景。Kamatani等[15]臨床試驗證實非布索坦劑量與治療效應間呈對應關系。Becker等[16]臨床試驗證實，非布索坦80～120 mg/d對痛風的治療作用優于300 mg/d的別嘌呤組，可有效、安全地降低患者的血尿酸水平。非布索坦對輕、中度腎功能不全者亦安全有效[17]，適用于不能應用別嘌醇、促尿酸排泄藥或應用無效者，但有關研究顯示，非布索坦有較高的心血管事件發生率[18]。

2.2 尿酸排泄藥 此類藥物作用機制是通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收而促進尿酸排泄，適用于腎功能良好、每日尿酸排泄減少者以及別嘌醇不耐受者。不足之處是可引起尿酸鹽晶體在尿路的沉積，導致腎絞痛和腎功能損害，在服藥期間多飲水、應用藥物堿化尿液可減輕尿酸鹽的沉積。主要有磺酰類化合物丙磺舒、苯溴香豆酮類苯溴馬隆。

2.2.1 丙磺舒和苯磺唑酮 適用于腎功能良好者。

2.2.2 苯溴馬隆(benzbromarone) 苯溴馬隆作用機制與丙磺舒相似，可用于輕、中度腎功能不全，主要不良反應為胃腸道癥狀、偶見皮疹、過敏性結膜炎及粒細胞減少等，有潛在的肝毒性作用。歐洲臨床研究發現，苯溴馬隆有引起爆發性肝炎的危險。

2.2.3 兼有降尿酸作用的藥物 有報道稱非諾貝特、洛沙坦、氯沙坦也可以促進尿酸排泄[19]。作用機制是抑制腎近曲小管對尿酸的重吸收而促進尿酸排泄，但能否成為痛風標準治療藥物尚無充足的依據。

2.2.4 尿酸氧化酶 尿酸氧化酶通過將尿酸轉化為無活性、可溶解的尿囊素降低血尿酸來治療痛風，其降低血尿酸的作用強于別嘌呤醇，Ganson[20]、Baraf[21]等的臨床試驗均顯示聚乙二醇尿酸酶對痛風有良好的治療作用，其生物利用率高、對肝腎功能沒有明顯的影響，不足之處是因具有抗原性易引起超敏反應。

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Progressofdrugtherapyforgoutandhyperuricemia

NIE Ying1,WANG Wenjun2*

(1.Jilin Center for Disease Control and Prevention,Jilin 132001,Jilin Province,China;2.Jilin Health Bureau,Jilin 132011,Jilin Province,China)

Currently,primary gout still cannot be cured,for which the blood uric acid is controlled to be less than 360 μmol/L mainly by drug therapy while for patients with gouty tophus the blood uric acid is controlled to be less than 238 μmol/L.So far,frequently-used drugs are mainly colchicines that treating acute gout by acting on neutrophile granulocyte,selective and non-selective cyclooxygenase inhibitor-nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NAIDS),glucocorticoids and xanthine oxidase (XO) inhibitor-allopurinol,etc.

gout;hyperuricemia;colchicine

10.13463/j.cnki.cczyy.2014.05.077

聶 穎(1981-)，大學本科，藥師。研究方向：藥學方向。

] 王文軍，電話:13843222919，電子信箱:wenjun6464@sina.com。

R249

：A

：2095-6258(2014)05-0962-03

輯：張海洋

2014-06-09)

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