慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血漿N端腦利鈉肽前體水平的變化及應用價值

張立濤 許寧 李素彥 齊亞超

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展。COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)為復雜的病理生理狀態，其中神經內分泌系統的激活在其中發揮了重要的作用。腦鈉素又稱 B 型腦鈉肽(B type natriuretic peptide，BNP)，是由日本學者Sudoh等［1］于1988年從豬腦分離出來而得名，主要來源于心肌細胞，具有強烈的利尿、利鈉、擴血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統、抗血管平滑肌細胞及內皮細胞增殖等作用，近年來，與BNP密切相關的N端腦利鈉肽前體(N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)成為判斷疾病相關的神經內分泌作用的新型臨床指標。本研究通過比較AECOPD患者綜合治療前后血漿NT-proBNP水平的變化及其與急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ評分)，肺動脈壓力(PAP)的相關性，探討NT-proBNP變化的機制及其對AECOPD患者的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年11月1日至2012年11月1日在我院急診科住院的AECOPD患者30例，其中男19例，女11例;年齡54～84歲，平均年齡(71±9)歲。所有入選病例均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［2］。(1)影響血漿NT-proBNP濃度的基礎疾病，包括合并左心功能不全、急性冠脈綜合征等心血管疾病;甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、Cushing綜合征、原發性醛固酮增多癥等內分泌疾病;急慢性肝、腎功能不全;惡性腫瘤及瘤外綜合征、肺栓塞、蛛網膜下腔出血。(2)使用甲狀腺素、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等可能影響NT-proBNP水平的藥物。(3)住院時間小于24 h。

1.2 方法

1.2.1 血漿NT-proBNP測定:所有患者入院后抽取靜脈血2.0 ml，采用美國Roche公司提供的NT-proBNP試劑盒，應用Elecsys Cobas E 601免疫分析系統進行電化學發光免疫夾心法測定NT-proBNP水平。測定范圍為5～35 000 pg/ml。治療24 h后再次測定NT-proBNP水平。

1.2.2 APACHEⅡ評分:所有患者在入院后即刻根據相關檢查結果和臨床指標進行APACHEⅡ評分，治療24 h后再次評分。

1.2.3 心臟超聲:所有患者入院后行心臟超聲檢測，以三尖瓣反流壓加右心房壓估測出肺動脈壓。治療24 h后再次測定PAP水平。

1.2.4 治療方法:根據中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［2］，所有患者除給予氧療、抗感染、支氣管擴張劑、激素、祛痰劑和氣道護理等常規治療外，其中10例患者給予有創機械通氣，6例患者給予無創機械通氣。

1.3 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，組內前后比較采用配對t檢驗，兩個指標之間采用線性相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入院時NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分相關性 入院時患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值呈正相關，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 入院時患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值相關性

2.2 入院時和治療后觀察指標比較 24 h治療后患者總體NT-proBNP水平、APACHEⅡ評分及PAP值較入院時明顯下降，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 入院時與治療后患者NT-proBNP水平、APACHEⅡ評分、PAP值的比較n=30，±s

表2 入院時與治療后患者NT-proBNP水平、APACHEⅡ評分、PAP值的比較n=30，±s

時間 NT-proBNP(ng/L) APACHEⅡ(分) PAP(mm Hg)入院時1 074 ±665 18.1 ±2.8 47 ±19治療后 698±468 12.4±2.5 35±14 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 治療后NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值相關性 24 h治療后患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值呈正相關，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表3。

表3 治療后患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分及PAP值的相關性

3 討論

BNP是在心室容積擴張和壓力負荷增加時直接由心室肌細胞快速分泌的一種心臟神經激素，具有強烈的利尿、利鈉及擴血管作用。心肌細胞受到刺激后合成的BNP前體(proBNP)在蛋白酶作用下裂解為NT-proBNP和生物活性激素BNP，兩種多肽都釋放進入血循環。由于NT-proBNP的半衰期較BNP長，濃度相對穩定，含量較高，檢測不易受其他因素影響，能準確反映BNP水平且較理想的檢測指標，在心血管疾病尤其是心力衰竭的診斷和治療中具有非常重要的應用價值。隨著研究的深入，人們發現COPD患者也存在BNP水平升高［3］，但機制尚不十分清楚，考慮與下列因素有關:(1)COPD患者長期存在的低氧血癥是引起NT-proBNP升高的原因之一。Casals等［4］對體外培養的心肌細胞的研究發現，在缺氧環境下培養48 h，相對于正常氧濃度，心肌細胞的BNP mRNA及BNP蛋白表達明顯增加，說明低氧與BNP的合成及釋放有關，并通過試驗證明這與低氧誘導因子-1(HIF-1)活性增加有關。Xia等［5］對大鼠心肌細胞缺血模型的研究同樣發現缺氧可以使血漿BNP水平升高，并且這一過程與白介素-6(IL-6)表達增加有關。以上均說明BNP及NT-proBNP與低氧血癥的相關性。(2)COPD合并慢性肺源性心臟病的患者其肺血管阻力增加，右心室負荷加重，心室肌代償性分泌 NT-proBNP增多。(3)AECOPD時呼吸性酸中毒使肺小動脈收縮，同時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活導致鈉水潴留，血容量增加，均導致右心室前后負荷增加，進一步導致右心室功能不全而引起NT-proBNP升高。(4)炎性反應時部分細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)可以使BNP的基因表達在轉錄、翻譯水平上上調［6］，成為血漿NT-proBNP升高的另一原因。

AECOPD患者治療的目的是積極有效地控制感染，糾正低氧血癥和二氧化碳潴留，降低病死率。本實驗根據2007年修訂版慢性阻塞性肺疾病診治指南相關建議，入院后給予患者氧療、抗感染、支氣管擴張劑、激素、祛痰劑、抗栓、氣道管理等治療，并根據指南建議必要時給予有創或無創機械通氣，經24 h治療患者臨床癥狀較前好轉。同時本研究觀察到AECOPD患者經24 h治療后血漿總體NT-proBNP水平，APACHEⅡ評分及PAP值同入院時相比明顯下降(P＜0.05)，一方面通過APACHEⅡ評分的降低說明經綜合治療患者病情較前好轉;另一方面治療使患者血漿PAP值及NT-proBNP水平下降，提示患者右心后負荷降低，心室壁張力降低，右心功能得到改善。考慮治療后患者NT-proBNP水平降低的機制:(1)機械通氣顯著增加胸腔內壓，使心室跨壁壓差減少，室壁張力減小;同時胸腔腹腔內壓增加使腔靜脈回流減少，右心室前負荷降低，同樣可以降低室壁張力。(2)低氧血癥的改善和二氧化碳潴留的部分糾正使肺血管舒張，肺動脈壓降低，改善右心室后負荷。(3)全身炎性反應得到部分改善，使細胞因子對BNP基因表達的上調得到抑制。因此NT-proBNP作為一種神經內分泌激素參與了AECOPD的病理生理過程，其水平高低可一定程度反映病情嚴重程度。

本實驗同樣證實NT-proBNP水平與PAP值呈正相關，因此可一定程度反映患者肺循環負荷與衰竭情況。同時實驗發現治療前后患者NT-proBNP水平與反映疾病嚴重程度的APACHEⅡ評分具有良好的正相關性。隨著病情的好轉，APACHEⅡ評分的降低，患者NT-proBNP水平同樣進行性下降，因此臨床中可以應用血漿NT-proBNP水平對AECOPD患者進行病情評估，動態觀察病情變化，為準確及時制定診療決策提供更多信息。BNP及NT-proBNP對于AECOPD患者的預后評估價值目前仍有爭議，Gale等［7］進行的一項包含140名COPD患者的前瞻性研究認為NT-proBNP可以預測 COPD患者的生存時間，NT-proBNP升高的患者生存時間減少，但是不能預測住院時間。而Stolz等［8］的研究認為BNP只可以預測需要住ICU的風險，而不能預測短期及長期病死率。臨床應用需引起注意。

由于NT-proBNP及BNP水平受個體差異的影響，包括性別、年齡、肥胖、腎功能等，因此臨床應用中動態觀察變化相對于具體數值更為重要。同時，臨床中多種疾病均可能影響二者的數值，因此在應用中應注意排除干擾因素。而且應該考慮到藥物對NT-proBNP濃度也有一定影響，一些糾正心衰的藥物如螺內酯、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可以降低NT-proBNP濃度，而地高辛和β受體阻滯劑則可能增高NT-proBNP濃度［9］，應引起注意。

1 Sudoh T，Kangawa K，Minamino N，et al.A new natriuretic peptide in poreine brail.Nature，1988，332:78-81.

2 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版).中華結核和呼吸雜志，2007，30:8-17.

3 梁劍，李斌愷，鄭云.腦鈉素水平變化在慢性阻塞性肺疾病病情監測和預后評價中的意義.廣東醫學，2009，30:1087-1088.

4 Casals G，Ros J，Sionis A，et al.Hypoxia induces B-type natriuretic peptide release in cell lines derived from human cardiomyocytes.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，297:H550-H555.

5 Xia WJ，Huang YY，Chen YL，et al.Acute myocardial ischemia directly modulates the expression of brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels via inflammatory cytokines.Eur J Pharmacol，2011，670:7-12.

6 Ogawa T，de Bold AJ.Brain natriuretic Peptide production and secretion in inflammation.J Transplant，2012，2012:962347.

7 Gale CP，White JE，Hunter A，et al.Predicting mortality and hospital admission in patients with COPD:significance of NT pro-BNP，clinical and echocardiographic assessment.J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2011，12:613-618.

8 Stolz D，Breidthardt T，Christ-Crain M，et al.Use of B-type natriuretic peptide in the risk stratification of acute exacerbations of COPD.Chest，2008，133:1088-1094.

9 Doust J，Lehman R，Glasziou P.The role of BNP testing in heart failure.Am Fam Physician，2006，74:1893-1898.