恩替卡韋或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療對拉米夫定耐藥乙型肝炎的研究

朱建榮 褚衛(wèi)明 周文光

拉米夫定近年來臨床廣泛應(yīng)用的核苷酸類似物，具有迅速抑制病毒的效果，因此短期療效受到肯定，但隨著療程的延長YMDD耐藥變異株的出現(xiàn)可高達30%以上［1］，因此為持續(xù)有效的抗病毒治療帶來障礙，甚至增加在后續(xù)的序貫治療中發(fā)生多重耐藥株的風(fēng)險。對于已發(fā)生拉米夫定耐藥的患者為了抑制病毒的持續(xù)復(fù)制、改善肝功能、延長生存期我院采用恩替卡韋或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進行治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組的46例患者為2010至2012年就診于無錫市第五人民醫(yī)院對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，診斷符合2010年《慢性乙型肝炎防治方案》標(biāo)準(zhǔn)［2］其中男26例，女20例;平均年齡(37±20)歲。入組的46例患者隨機分為A、B組，每組23例。A組恩替卡韋0.5 mg/d加阿德福韋酯10 mg/d，B組阿德福韋酯10 mg/d加拉米夫定100 mg/d，療程共48周。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 入組患者一般資料 n=23

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合入選標(biāo)準(zhǔn):服用拉米夫定12個月以上;病毒持續(xù)陽性或停藥后復(fù)發(fā);在用藥期間或停藥后經(jīng)寡核酸芯片技術(shù)證實發(fā)生YMDD變異;ALT在(2-8)ULN;血清 HBV DNA＞105拷貝/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):同時存在酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝病者;已有失代償肝病表現(xiàn)或疑有肝細(xì)胞癌者;血肌酐異常者;感染 HIV、HAV、HCV、HDV病毒者;妊娠或哺乳期女性，排除資料不全者。

1.3 觀察指標(biāo) 分別收集治療基線、治療24周、治療48周時的HBV DNA拷貝量、HBeAg/抗-HBe檢測、血清生化學(xué)。采用real-time PCR法檢測兩組患者治療前后HBV DNA拷貝量，(real-time PCR儀為ABI 7500型熒光定量PCR儀，最低檢出限為500拷貝/ml，轉(zhuǎn)陰的定義即為HBV DNA＜500拷貝/ml，試劑盒購自上?？迫A);采用日立AU5400生化分析儀檢測肝功能。

1.4 療效評定 病毒學(xué)應(yīng)答:HBVDAN檢測 ＜500 copies/ml為陰性;生化學(xué)應(yīng)答:ALT復(fù)常化ALT＜40 U/L為正常。對以上藥物的耐藥率及病毒學(xué)突變，定義為檢測藥物耐藥突變株的出現(xiàn)及在最初治療后出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，但病毒再次反彈(上升＞1 log)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的比較 治療24周時，A組患者和B組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為65.9%和59.1%，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為43.25 和36.9，P＜0.01)，但 A、B 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療48周時，2組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率進一步提高分別為A組81.8%，B組77.3%，2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組治療24、48周時HBV DNA的變化n=23，例(%)

2.2 2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換比例 治療24周、48周2組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換 n=23，例(%)

2.3 2組患者ALT應(yīng)答改變 治療24周時2組患者ALT復(fù)常率與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療48周時2組患者ALT復(fù)常率進一步提高，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 2組治療24、48周ALT復(fù)常率比較n=23，例(%)

2.4 不良反應(yīng) 2組藥物安全性良好，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件及由此引起的停藥發(fā)生。2組患者均未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。

3 討論

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致的以血液傳播為主要感染途徑的疾病，如果不積極治療可最終發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝性腦病、消化道初學(xué)等合并癥。而對于乙型肝炎的治療目的是延緩疾病的進展，提高生存率，主要的手段是深度而持久抑制病毒的持續(xù)復(fù)制［3］。

拉米夫定是最早用于抗HBV的核苷類藥物，拉米夫定可加速乙肝病毒YMDD病毒變異，且與拉米夫定治療時間呈正相關(guān)［4］，故拉米夫定的耐藥現(xiàn)象受到了越來越多的關(guān)注，研究表明，拉米夫定治療12個月后有16%～32%的患者因發(fā)生YMDD變異而對拉米夫定產(chǎn)生耐藥而治療5年時耐藥率更高達69%［5］。

阿德福韋酯是一種合成非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸類似物，近年來常用于拉米夫定耐藥后的挽救藥物療效值得肯定;恩替卡韋是一種環(huán)戊基鳥嘌呤核苷酸類似物，是目前抗HBV作用最強的抗病毒藥物之一，研究表明由于其耐藥基因屏障較高，至少需要3個位點變異才會發(fā)生耐藥，因此常用于拉米夫定耐藥甚至YMDD變異株的治療，核苷類聯(lián)合治療已成為目前治療耐藥患者、肝硬化失代償患者的辦法［2，6］。本研究的結(jié)果表明，在對于拉米夫定產(chǎn)生耐藥的患者中使用恩替卡韋或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進行治療24、48周時患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換比例、ALT復(fù)常率與治療前相比改變差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，2組治療期間均未發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)和耐藥變異，因此本研究證實恩替卡韋或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療對拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者可以在48周內(nèi)顯著的抑制病毒復(fù)制、改善肝功能，延緩疾病進展，并且表現(xiàn)出良好的安全性，這也與之前的研究結(jié)果相符［7－9］，因此在臨床中值得進一步推廣，以觀察更大樣本量情況下兩種治療方式的效果。此外，對于聯(lián)合治療效果仍不理想的患者我們還計劃通過增加恩替卡韋的劑量來進一步治療評價恩替卡韋對耐藥患者的療效。

1 Vincent T，Yves B，Christophe S，et al.Hepatitis B virus(HBV)mutations associated with resistance to lamivudine in patients coinfected with HBV and human immunodeficiency Virus.J Clin Microbiol，1999，37:3013-3016.

2 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010版).中華肝臟病雜志，2011，19:13-24.

3 Fung SK，Chae HB，F(xiàn)oontana RJ，et al.Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B.J Hepatol，2006，44:283-290.

4 周強，張文，丁海明，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎不同病毒基因型患者的療效.廣東醫(yī)學(xué)，2006，27:1189-1190.

5 Puter H，Robert A，Hans R，et al.Effect of lamivudine on morphology and function of mitochondria in patient with chronic hepatitis B.Hepatology，1997，26:211-215.

6 葉志典，阮運河，莫思柏，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33:693-695.

7 褚衛(wèi)明，那麗穎，黃利華.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床研究.實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28:3815-3817.

8 馮穎.拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化療效觀察.中國醫(yī)藥，2008，3:773-774.

9 趙文革，馬艷麗.恩替卡韋和拉米夫定治療慢加急性肝衰竭3年療效的對比研究.中國醫(yī)藥，2012，7:169-171.