TNIP1基因多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡易患性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

周發(fā)瓊，雷淑英

(恩施自治州中心醫(yī)院皮膚性病科，湖北 恩施 445000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是屬世界范圍的難治性疾病，是一種以多臟器﹑多系統(tǒng)損害為主的自身免疫性﹑炎癥性結(jié)締組織病。目前認(rèn)為與遺傳﹑免疫﹑性激素及環(huán)境等因素有關(guān)，其中遺傳因素在其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[1]。近年來(lái),隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者運(yùn)用各種技術(shù)對(duì)各個(gè)基因多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，并發(fā)現(xiàn)多個(gè)SLE易患基因位點(diǎn)。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白1(TNFα-induced protein 3-interacting protein 1，TNIP1)基因是一種新型的內(nèi)源性炎癥調(diào)控因子,鑒于炎癥在SLE中發(fā)生、發(fā)展的作用，國(guó)外對(duì)TNIP1基因 rs7708392多態(tài)性與SLE易患性作了大量研究[2-7]。但由于單個(gè)研究樣本量小和地區(qū)差異,導(dǎo)致各研究結(jié)論不一，為解決這些分歧,本研究對(duì)已發(fā)表的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析,以明確TNIP1基因 rs7708392多態(tài)性與SLE風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1材料 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)荷蘭文摘、PubMed以及中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)﹑中國(guó)知網(wǎng)全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間均為1990年1月至2013年8月，英文檢索式:“systemic lupus erythematosus or，SLE”AND“mutation OR variant OR polymorphism”AND“TNIP1”；中文檢索式:“系統(tǒng)性紅斑狼瘡或SLE”和“基因多態(tài)性或突變”和“TNIP1”。文種限中、英文,手工檢索會(huì)議文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①涉及TNIP1基因多態(tài)性與SLE易患性相關(guān)性的文獻(xiàn);②所有納入研究均為公開發(fā)表的病例對(duì)照或巢式病例對(duì)照;③全文發(fā)表;④文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)完整,能直接或間接提供統(tǒng)計(jì)指標(biāo)比值比(odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI);⑤病例均為經(jīng)確診SLE患者,其符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究未設(shè)立對(duì)照組;②具體數(shù)據(jù)描述不清;③重復(fù)報(bào)道;④SLE相關(guān)的綜述以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2.3資料提取 由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn),對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,通過(guò)討論達(dá)成一致。兩位評(píng)閱人獨(dú)立完成對(duì)原始文獻(xiàn)記錄數(shù)據(jù)的收集。提取以下一般信息:第一作者姓名、發(fā)表年份、地區(qū)、病例組對(duì)照組基因型分布及其頻率(表1)。

1.3方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分原則，對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[10]。文獻(xiàn)質(zhì)量指標(biāo)包括：①樣本量是否充分；②病例診斷是否清楚；③病例組合對(duì)照組匹配情況；④對(duì)照組基因型分布是否符合H-W遺傳平衡定律；⑤基因檢測(cè)方法是否合理；⑥數(shù)據(jù)是否充分。以上6項(xiàng)，每滿足一項(xiàng)記為1分，其中總分≥3分者為質(zhì)量可靠。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman5.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間異質(zhì)性；各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和P統(tǒng)計(jì)量,P<0.10提示各研究間存在異質(zhì)性,I2用來(lái)衡量異質(zhì)性大小程度，若I2<50%則顯示無(wú)明顯異質(zhì)性存在，反之則異質(zhì)性明顯，若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，合并采用固定效應(yīng)模型計(jì)算OR；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)OR，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析為依次排除單個(gè)文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析,觀察合并效應(yīng)是否改變,漏斗圖對(duì)稱性判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)中英文檢索式初檢出文獻(xiàn)111篇，經(jīng)閱讀文題和摘要初篩，納入文獻(xiàn)23篇，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，最終納入6篇文獻(xiàn)，包括英文文獻(xiàn)5篇和中文文獻(xiàn)1篇[2-7]。

納入研究的基本特征見表1。共納入5714例，其中SLE 2556例，對(duì)照群3158例。CC、GC、GG基因型在病例組和對(duì)照組的分布分別為59.86%、32.79%、7.36%和50.86%、38.92%、10.23%。納入的研究時(shí)間分布2010～2013年,5項(xiàng)研究人群主要分布于中國(guó)，另外1項(xiàng)分布于日本。

2.2納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)6篇文獻(xiàn)評(píng)分，分別為4,5,4,3,4,4分，平均4分，提示文獻(xiàn)質(zhì)量可靠(表1)。

2.3Meta分析結(jié)果 TNIP1基因rs7708392多態(tài)性與SLE易患性Meta分析結(jié)果顯示，純合子比較模型(GG vs CC):OR=0.57,95%CI0.39～0.83,P=0.003;雜合子比較模型(CG vs CC):OR=0.72,95%CI0.58～0.89,P=0.003；顯性遺傳模型(CG+GG vs CC):OR=0.70,95%CI0.55～0.87,P=0.002;隱性遺傳模型(GG vs CC+CG)：OR=0.70,95%CI0.58～0.85,P=0.0003(圖1～4)。

2.4發(fā)表偏倚分析 四種基因模型Meta分析漏斗圖均對(duì)稱，提示無(wú)發(fā)表偏倚存在(圖5～8)。

2.5敏感性分析 依次單獨(dú)剔除1篇文獻(xiàn)后,各基因模型Meta分析結(jié)果未見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

表1 納入研究的一般情況以及基因型分布

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡

圖1 TNIP1基因多態(tài)性與SLE易患性GG vs CC比較Meta分析

圖2 TNIP1基因多態(tài)性與SLE易患性CG vs CC 比較Meta分析

圖3 TNIP1基因多態(tài)性與SLE易患性CG+GG vs CC比較Meta分析

圖4 TNIP1基因多態(tài)性與SLE易患性GG vs CC+CG比較Meta 分析

圖5 GG vs CC 比較漏斗圖

圖6 GC vs CC 比較漏斗圖

圖7 CG+GG vs CC 比較漏斗圖

圖8 GG vs CC+GC 比較漏斗圖

3 討 論

SLE多數(shù)是在遺傳和環(huán)境因素共同作用下，在天然和獲得性免疫共同參與下發(fā)生。免疫應(yīng)答機(jī)制和遺傳學(xué)的分子靶點(diǎn)是SLE的研究的兩大主題。除人類白細(xì)胞抗原以外，近年來(lái)通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析，還發(fā)現(xiàn)一些值得關(guān)注的銀屑病易患基因，主要包括白細(xì)胞介素23信號(hào)通路的基因(白細(xì)胞介素23A、白細(xì)胞介素23R、白細(xì)胞介素12B)，調(diào)控細(xì)胞核因子κB信號(hào)通路的基因TNIP1)[11-13]。

人類TNIP1基因位于5q32～33.1，包含18個(gè)外顯子。該基因在許多組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，特別是在末梢血淋巴細(xì)胞表達(dá)更加明顯[14]。TNIP1基因編碼一種細(xì)胞質(zhì)中的鋅指蛋白A20，這種蛋白在負(fù)性調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子受體和Toll樣受體介導(dǎo)的核因子κB信號(hào)通路中起著至關(guān)重要的作用，且可以阻止過(guò)度刺激所引起的先天性免疫反應(yīng)作為腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白質(zhì)3基因的相互作用蛋白，TNIP1通過(guò)與核因子κB中的NEMO/IKK調(diào)節(jié)亞單位緊密結(jié)合，促進(jìn)腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白質(zhì)3介導(dǎo)的NEMO/I調(diào)節(jié)亞單位去泛素化，從而阻止核因子κB激活SLE發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[15]。

SLE的研究已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)。激素和免疫抑制劑仍是SLE治療活動(dòng)期的基礎(chǔ)藥物，但療效不佳。因此，明確SLE的病因，以期從發(fā)病機(jī)制角度進(jìn)行治療是國(guó)內(nèi)醫(yī)師迫切需要解決的問(wèn)題。作為編碼TNIP1的基因自然引起學(xué)者的關(guān)注，本Meta分析顯示TNIP1基因rs7708392多態(tài)性與SLE易患性有明顯關(guān)聯(lián)性。該研究通過(guò)Meta分析解決單個(gè)研究樣本量小和地區(qū)差異等問(wèn)題，但也存在以下不足。①本Meta分析只檢索了國(guó)內(nèi)外幾個(gè)代表性數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索語(yǔ)言僅為中文和英文，且只限于公開發(fā)表的文獻(xiàn)，影響了納入研究的全面性。②納入研究中5項(xiàng)研究人群主要分布于中國(guó)，其中1項(xiàng)分布日本；因此該研究?jī)H僅代表亞洲人群，特別是中國(guó)人群的SLE易感性。③飲食和社會(huì)環(huán)境是影響SLE易患性的重要因素,本Meta分析納入病例-健康對(duì)照組的研究往往忽略上述因素。因此，由于存在以上的局限性，為進(jìn)一步明確TNIP1基因rs7708392多態(tài)性與SLE易患性的內(nèi)在聯(lián)系，尚需要開展更多樣本量更大、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、視角更寬的研究。

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