辣椒素抗癌作用及其機制研究進展

謝 樂，周 慎*，伍大華，向光紅，唐 濤，唐勁天

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208；2.湖南省中醫藥研究院附屬醫院腦病科，湖南 長沙410006；3.湖南省腦科醫院神經內科，湖南 長沙410007；4.北京大北農科技集團股份有限公司飼用微生物工程國家重點實驗室，北京100192；5.清華大學工程物理系醫學物理與工程研究所，北京100084）

辣椒素是一種香草酰胺類生物堿，是辣椒的主要成分。 辣椒原產南美，明末傳入中國，《藥性考》描述辣椒能“溫中散寒，除風發汗，去冷癖，行痰逐濕。 ”辣椒素最早由Thres 于1876年從辣椒果實中分離出來并為其命名， 其分子結構式由Nelson 和Dawson 確定[1]。 辣椒素藥理作用非常廣泛，現代藥理學證明辣椒素具有止癢鎮痛[2]、減肥調脂[3]、降低血壓[4]、調節內分泌系統[5]、保護心腦血管和消化系統[6]等功效，可用于治療疼痛、關節炎、糖尿病周圍神經病變、帶狀皰疹后遺神經痛等。 而近年的研究表明辣椒素具有良好的抗癌效果[7-8]，本文就辣椒素的抗癌作用及機制試做闡述。

1 辣椒素的抗癌作用及機制

1.1 抑制癌細胞增殖

無限增殖是癌細胞的主要特點之一，其細胞分裂的周期可分為：DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）、DNA 合成后期（G2 期）以及細胞分裂期（M 期）。 辣椒素可通過將癌細胞限制于G1 期而抑制其增殖，達到限制腫瘤生長的目的。Kathleen C. Brown等[9]發現辣椒素將肺小細胞癌H69、H82、DMS53 和DMS114 細胞限定于G1 期而抑制其增殖，其機制為辣椒素上調細胞周期阻遏因子E2F4，進而降低下游促細胞周期基因cyclin E、TS （thymidylate synthase）、cdc25A 和cdc6 的表達。 辣椒素還通過阻斷乳腺癌細胞EGFR/HER-2 信號通路，抑制其下游信號蛋白細胞外調節蛋白激酶（ERK）以及細胞周期素D1（cyclin D1）的表達，將乳腺癌細胞限制于G0/G1期，從而抑制其增殖[10]。而另外有研究認為辣椒素將乳腺癌MCF-7 細胞限定于S 期而抑制其增殖[11]。

1.2 誘導癌細胞凋亡

凋亡是在多基因調控下由死亡信號誘發的，細胞主動的程序性死亡。 癌細胞的凋亡途徑主要有死亡受體途徑、線粒體途徑和內質網途徑，三種途徑最終匯聚到同一通路，激活caspase-3，損傷癌細胞DNA，最終導致細胞凋亡[12]。

1.2.1 死亡受體凋亡途徑 死亡受體途徑又稱為膜受體途徑，其具體過程大致為：細胞表面的死亡受體與配體相結合使死亡結構域與連接蛋白FADD結合， 進而激活caspase-8、caspase-3， 導致細胞凋亡。Sophie Malagarie-Cazenave 等[13]報道辣椒素與受體TRPV1 結合，依次激活死亡受體信號通路中的細胞外調解蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶α（PKC-α）、PI3K/Akt 等因子，啟動死亡受體途徑，誘導前列腺癌PC-3 細胞的凋亡。 而辣椒素促進尿路上皮癌RT4 細胞的凋亡機制是通過激活其受體TRPV1，上調凋亡相關因子Fas/CD95， 進而啟動死亡受體途徑，誘導RT4 細胞的凋亡[14]。

1.2.2 線粒體凋亡途徑 有細胞“動力工廠”之稱的線粒體是細胞內氧化磷酸化和ATP 形成的主要場所，為細胞的生命活動提供能量。 辣椒素通過激活線粒體途徑而致線粒體損傷誘導凋亡，主要機制有：（1）破壞電子傳遞和氧化磷酸化，致使ATP 產生受限；（2）釋放激活caspase 家族的因子，如細胞色素c（Cyt c）、凋亡誘導因子（AIF）等；（3）降低細胞氧化還原的能力。

Ruifen Zhang 等[15]報道辣椒素能促使人胰腺癌AsPC-1 和BxPC-3 細胞的凋亡， 并且對正常胰腺細胞無影響。 此過程與氧自由基的產生、JNK 的激活、Bax 表達的增加、Cyt c 和AIF 的釋放以及線粒體膜的去極化相關，并且發現灌服辣椒素對裸鼠胰腺癌細胞AsPC-1 移植瘤具有明顯的抑制作用。Chikanori Kuramori 等[16]發現辣椒素通過與PHB2結合并轉移到細胞核上， 調控p53、RB 等基因的轉錄，從而破壞線粒體形態及功能來誘導粒細胞性白血病細胞的凋亡。 Ranjan Maity 等[17]報道辣椒素能使小鼠腦神經瘤2a 細胞的氧自由基的生成增加，導致蛋白酶（如糜蛋白酶、谷氨酰肽水解酶）功能受到抑制，并提高p27、p53 和Bax 的表達水平，激活線粒體途徑， 使線粒體膜去極化， 釋放Cyt c， 激活caspase-9 和caspase-3，誘導小鼠腦神經2a 細胞的凋亡。 Amiya K 等[18]報道辣椒素在激活線粒體途徑誘導纖維肉瘤Meth A 和CM S5 細胞的凋亡作用，與Fas 相關因子1（FAF1）的下調相關，且沉默FAF1的基因能增加辣椒素的抗腫瘤效應。 而FAF1 是新近發現的一種能夠增強Fas 基因誘導凋亡作用的蛋白，也是一種辣椒素受體TRPV1 相關蛋白。

1.2.3 內質網應激凋亡途徑 內質網是蛋白質合成和加工及鈣離子儲存的主要場所，某些應激情況導致內質網中Ca2+平衡紊亂、錯誤折疊蛋白聚集，誘發內質網應激 （ERS），ERS 持續存在則將誘導細胞凋亡。Sanchez A 等[19]研究表明辣椒素通過上調內質網應激調節基因GADD153/CHOP 的表達，激活內質網途徑誘導前列腺癌PC-3 細胞的凋亡。 另外有研究稱辣椒素通過促進神經酰胺的聚集而激活內質網途徑，誘導前列腺癌PC-3 細胞的凋亡[20]。 Lee MJ等[21]則發現辣椒素通過上調IRE1、GADD153/Chop、GRP78/Bip，激活caspase-4，進而增加Ca2+內流，激活內質網途徑， 誘導人乳腺癌MCF10A 細胞的凋亡。

1.3 促進癌細胞壞死

細胞壞死是細胞的被動死亡，來源于細胞內外的各種損傷增加細胞膜的通透性， 致使細胞腫脹、細胞器變形， 最后細胞破裂而死亡。 Zhong-Hua Yang 等[22]在辣椒素對膀胱癌T24 細胞體內外抑制作用的研究中發現辣椒素通過與TRPV1 結合，產生氧自由基、使線粒體膜去極化而損傷線粒體，導致膀胱癌T24 細胞的壞死而非誘導其凋亡。

1.4 抑制癌細胞轉移

癌細胞的轉移是癌癥患者死亡的最重要原因，所以防止癌細胞的轉移可以顯著降低癌癥患者的死亡率。 盡管關于癌癥轉移的研究廣泛深入開展，迄今仍沒有能有效防止癌細胞轉移的藥物問世。PI3-K/Akt/Rac1 信號轉導通路能增加癌細胞的運動能力，降低細胞間的黏附力，調節腫瘤轉移相關因子及相關酶來促進癌細胞轉移。Dong-Hoon Shin等[23]報道辣椒素能通過阻斷PI3-K/Akt/Rac1 信號轉導通路抑制黑色素瘤B16-F10 細胞的轉移。Young-Gi Gil 等[24]研究報道100 μmol/L 的辣椒素能使神經膠質瘤A172 細胞的轉移能力下降 （46±6.27）%， 且發現辣椒素能促進A172 細胞向星形膠質細胞分化，降低其惡性程度。

1.5 增加抗癌藥物的敏感性

有研究表明辣椒素能增加抗癌藥物的敏感性[25]，如大部分胃癌對順鉑耐藥，而辣椒素與順鉑連用能夠顯著增加癌細胞凋亡率， 且此過程與辣椒素降低Aurora-A 蛋白介導的信號傳導相關[26]。人P糖蛋白（P-gp）是腫瘤細胞多藥耐藥性基因MDR1編碼的一種跨膜糖蛋白，能將進入癌細胞內的藥物泵出細胞外，導致耐藥性的產生。 辣椒素能抑制P-gp的活性，從而增加細胞內藥物濃度，減少耐藥性的產生[27]。

1.6 誘導CTL 對癌細胞的免疫殺傷作用

腫瘤的免疫治療是繼手術、放療和化療之后的第四種腫瘤治療模式，通過激發和增強機體的免疫功能，達到抑制或殺傷腫瘤細胞的功效。 最近研究表明辣椒素有望成為腫瘤治療的一種免疫佐劑，瘤內注射辣椒素能顯著增加細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）的活性，特異性殺死腫瘤細胞而對正常細胞無影響。 此過程是T 淋巴細胞介導的，而辣椒素作用于基因敲除裸鼠BALB/c nu/nu（T 淋巴細胞無功能）轉移瘤模型，其抗癌效果顯著降低[28]。

1.7 改善癌細胞導致的機體代謝紊亂

辣椒素不但能抑制癌細胞的增殖，且能改善癌細胞導致的機體代謝紊亂。 P. Anandakumar 等[29-30]用enzo(a)pyrene 誘發小鼠肺癌的產生，導致一系列癌癥相關代謝紊亂，包括降低三羧酸循環中的相關酶、降低線粒體呼吸鏈相關酶、降低酶類或非酶類的抗氧化劑等。 而預先予以辣椒素（10 mg/kg）14 周后上述代謝紊亂均回到正常，充分說明辣椒素能改善癌細胞導致的機體代謝紊亂。

2 展望

辣椒素作為植物來源的抗癌活性成分，近年來在國內外研究中極受重視。 辣椒素資源豐富、毒副作用小、價格低廉，且體內外實驗研究表明其對多種腫瘤均具有良好的抗癌效果，表明辣椒素有望被開發為新型抗癌藥物。 但是關于辣椒素抗癌的具體分子機制尚未明確，現有的文獻報導表明辣椒素抗癌機制復雜多樣，對不同的腫瘤細胞其抗癌機制都不一樣， 且為什么辣椒素對腫瘤細胞有抑制作用，而對正常細胞的生長卻無明顯影響等等，這些問題還有待進一步研究。

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